甘露寡糖二酸通過重塑腸道菌群、減輕神經(jīng)炎癥,抑制阿爾茨海默癥
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01
文章背景簡介
BACKGROUND INTRODUCTION
阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。已有研究表明,AD主要病理特征是老年斑(由β-淀粉樣蛋白累積造成)、神經(jīng)元纖維纏結(jié)(由Tau蛋白過度磷酸化造成)、神經(jīng)元變性丟失。2018年全球有近5000萬AD患者,平均每3秒增加一個病例,預(yù)計到2050年將增加至1.52億人。
目前被FDA批準(zhǔn)的藥物有乙酰膽堿酯酶抑制劑(他克林、利斯的明、加蘭他敏、石杉堿甲和多奈哌齊)和NMDA受體拮抗劑(美金剛),但這些藥物沒有明顯延遲或阻止疾病的進(jìn)展。AD是與遺傳、高齡、免疫功能異常、感染、內(nèi)分泌、能量代謝障礙、環(huán)境等相關(guān)的一種多病因疾病,因此AD領(lǐng)域藥物研發(fā)的難度很大。據(jù)統(tǒng)計,對于所有進(jìn)入臨床的藥物,最終有12%會被FDA批準(zhǔn)。菌群-腸-腦軸參與阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的研究正在成為業(yè)界高度關(guān)注的熱點話題,有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群可產(chǎn)生脂多糖、短鏈脂肪酸、次級膽汁酸等代謝產(chǎn)物,調(diào)節(jié)免疫信號,影響神經(jīng)炎癥來干預(yù)阿爾茨海默癥的發(fā)展。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞,受外界刺激后可引起神經(jīng)炎癥,干預(yù)腸道菌群會影響小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟與功能,可有效抑制神經(jīng)炎癥,腸道菌群與宿主免疫系統(tǒng)之間存在動態(tài)相互作用,腸道菌群失調(diào)可危害宿主免疫反應(yīng)并促進(jìn)其發(fā)展。綜上,由菌群、小膠質(zhì)細(xì)胞組成的菌群-神經(jīng)免疫通路,可能是腦腸軸互作的重要環(huán)節(jié),相關(guān)機制值得進(jìn)一步研究。
甘露寡糖二酸(GV-971)是從海藻中提取的海洋寡糖類分子,是在褐藻寡糖的基礎(chǔ)上經(jīng)過進(jìn)一步化學(xué)修飾得到。甘露寡糖二酸是由中國海洋大學(xué)和中國科學(xué)院上海藥物研究所共同研發(fā),后來授權(quán)給上海綠谷制藥有限公司,不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物,GV-971已被發(fā)現(xiàn)能夠多位點、多片段、多狀態(tài)地捕獲β淀粉樣蛋白(Aβ),抑制Aβ纖絲形成,使已形成的纖絲解聚為無毒單體。甘露寡糖二酸還通過調(diào)節(jié)腸道菌群失衡、重塑機體免疫穩(wěn)態(tài),進(jìn)而降低腦內(nèi)神經(jīng)炎癥,阻止阿爾茨海默癥病程進(jìn)展。
2019年,中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉課題組聯(lián)合上海綠谷制藥有限公司等研究團隊在《Cell Research》雜志(IF 2018=17.848;生物1區(qū))發(fā)表了題為“Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression”的文章。
02
所用到的主要方法
METHODS
1.小鼠實驗(給藥、灌胃、腦/腹腔注射)
2.小鼠行為測試(Morris水迷宮、Y迷宮實驗、Cognition Wall實驗)
3.糞便樣品DNA提取,PCR擴增、測序、Q-PCR
4.小鼠糞便上清中誘導(dǎo)初始CD4 + T細(xì)胞向TH1/TH2細(xì)胞的體外分化
5.液相色譜-質(zhì)譜(LC/MS)、超高效液相色譜-電噴霧離子化串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用(UPLC-ESI-MS-MS)
6.免疫組化
7.苯丙氨酸和異亮氨酸誘導(dǎo)的體外分化、增殖
8.流式細(xì)胞實驗
9.生物信息學(xué)分析
10.臨床實驗
03
文章主要內(nèi)容摘要
ABSTRACT
近年來,人們對腸道菌群的認(rèn)知逐漸加深,大量的研究表明腸道菌群失調(diào)與阿爾茨海默。ˋD)有著密切的關(guān)系,但腸道菌群在AD發(fā)病機制中的作用仍模糊不清。本文中,作者研究了腸道微生物群失調(diào)與AD進(jìn)展中神經(jīng)炎癥之間的潛在機制聯(lián)系。
主要內(nèi)容包括以下幾點:(1)作者通過使用5XFAD轉(zhuǎn)基因小鼠(Tg)模型,發(fā)現(xiàn)AD進(jìn)展過程中,Tg小鼠腸道菌群變化和腦內(nèi)外周免疫細(xì)胞呈浸潤狀態(tài)以及神經(jīng)炎癥相關(guān);(2)作者通過抗生素處理Tg小鼠、同窩共飼養(yǎng)實驗從正反兩面證明腸道菌群的改變促使AD進(jìn)程中的外周免疫細(xì)胞浸潤和神經(jīng)炎癥的激活;(3)作者證明其研發(fā)的寡糖類新藥GV-971可通過重塑腸道菌群改善Tg小鼠的認(rèn)知功能障礙和減輕神經(jīng)炎癥;(4)作者又通過非靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)GV-971可通過調(diào)節(jié)氨基酸代謝通路(苯丙氨酸)抑制神經(jīng)炎癥;(5)為進(jìn)一步驗證上述小鼠模型上的研究結(jié)果,作者進(jìn)行臨床試驗來比較MCI(輕度認(rèn)知障礙AD患者)和對應(yīng)年齡段的健康人血液中免疫細(xì)胞、氨基酸等含量的差別,三期臨床試驗發(fā)現(xiàn)GV-971可抑制腸道菌群失調(diào)和相關(guān)苯丙氨酸/異亮氨酸積累,減輕神經(jīng)炎癥并逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙。綜上所述,本文揭示了腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥在AD進(jìn)展中的作用,并提出了GV-971通過重塑腸道菌群平衡進(jìn)行AD治療的新策略。該研究為全世界AD治療提供了全新的研究視角,并很可能會填補AD治療領(lǐng)域內(nèi)全世界17年沒有新藥上市的空白。
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腸道菌群可控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞
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