基因治療無疑成為了當(dāng)下生物醫(yī)療界最耀眼的明星之一,越來越多的大制藥公司也紛紛重金投入基因治療,如2018年諾華87億美元收購AveXis,2019年羅氏43億美元意向收購Spark等。根據(jù)FDA最近預(yù)計(jì),到2025年每年將審批通過10至20種細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品上市。未來基因治療產(chǎn)業(yè)可能會(huì)變得像今天的化藥和抗體藥產(chǎn)業(yè)一樣“平�！�,患者將多一種治療可能性。

(一)基因治療時(shí)代已經(jīng)來臨

基因治療的概念由來已久。真正的基因治療臨床試驗(yàn)從90年代初才開始,這主要得益于七八十年代基因重組、病毒載體等方面技術(shù)的進(jìn)步。隨后的20余年見證了基因治療曲折式的前進(jìn)—---既有突破式療效帶來的臨床試驗(yàn)數(shù)目的劇增,也有臨床安全問題(主要是過度免疫反應(yīng)引起的病人死亡和潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn))導(dǎo)致的行業(yè)發(fā)展停滯。直到2012年,EMA批準(zhǔn)UniQure公司的Glybera上市,用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥,成為世界上第一個(gè)遺傳疾病的基因治療藥物,標(biāo)志著基因治療開始進(jìn)入一個(gè)新的時(shí)代。隨后的幾年,陸續(xù)有新的基因治療產(chǎn)品獲批上市,包括Strimvelis(2016, 重度聯(lián)合免疫缺陷),Luxturna(2017,視網(wǎng)膜疾病),Zolgensma(2019,脊髓型肌肉萎縮),Zynteglo(2019,β-地中海貧血),這標(biāo)志著基因治療技術(shù)的進(jìn)一步成熟,基因治療的時(shí)代已經(jīng)來臨。

基因治療

基因治療是一類創(chuàng)新性療法,通過將遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入病人特定細(xì)胞,達(dá)到治療疾病的目的。

經(jīng)典的基因治療(指的是用健康的基因替代致病基因的治療方法),能為上百種遺傳疾病提供潛在的治愈。

這些遺傳疾病既包括傳統(tǒng)治療手段幾乎無法干預(yù)的罕見疾病,如Duchenne型肌營養(yǎng)不良(DMD),脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)等;也包括罕見病里的“常見病”,如地中海貧血、血友病等,這些疾病通過傳統(tǒng)療法能一定程度控制病情,但這些疾病領(lǐng)域仍存在巨大的未滿足臨床需求。一方面,這些罕見病發(fā)病人群數(shù)量不少,以血友病為例,全球患者約40萬人,2018 年全球血友病藥物市場約 98 億美元。另一方面,血友病患者需要頻繁注射凝血因子,且需要終生用藥,雖可一定程度控制疾病,但仍有出血風(fēng)險(xiǎn)。

值得一提的是,作為基因治療技術(shù)的一部分,基因組編輯,特別是最近發(fā)展的單堿基編輯技術(shù),能夠?qū)�基因組進(jìn)行直接的修正,未來有望極大擴(kuò)展人們對于致病型突變的干預(yù)能力。

(二)基因治療領(lǐng)域機(jī)遇和挑戰(zhàn)

既然基因治療的時(shí)代已經(jīng)來臨,那么未來的機(jī)遇和挑戰(zhàn)主要在哪里?

廣闊的治愈希望和應(yīng)用前景:

1,基因治療有望為數(shù)百種先天遺傳罕見疾病提供潛在的一次性治愈可能。這些遺傳疾病既包括人群稀少的罕見病種,如Duchenne型肌營養(yǎng)不良(DMD),脊髓性肌肉萎縮癥(SMA);也包括較“常見”的罕見病種,如血友病(全球40萬患者)、地中海貧血(中國30萬患者)等。

2,基因治療有望為多種后天性疾病提供全新的治療方案。這些疾病包括腫瘤、神經(jīng)退行疾病(如帕金森、亨廷頓病)、病毒感染(如HIV、流感)、心臟疾病、糖尿病等。針對這些疾病的研究,目前已進(jìn)入臨床或者即將進(jìn)入早期臨床。

3,基因組編輯等技術(shù)的突破將進(jìn)一步拓展基因治療的臨床應(yīng)用。作為基因治療技術(shù)的一部分,基因組編輯,特別是最近發(fā)展的單堿基編輯技術(shù),能夠?qū)�基因組內(nèi)源致病突變進(jìn)行精準(zhǔn)的修復(fù),未來有望極大提升對于致病型突變的干預(yù)能力和范圍,在臨床治療上具有更廣闊的應(yīng)用前景。

走進(jìn)尋常,還需要突破:

1,商業(yè)化生產(chǎn)供應(yīng)瓶頸:

基因治療需要的載體劑量很大,特別是對于體內(nèi)系統(tǒng)性給藥的基因治療。例如靶向肝臟的體內(nèi)治療通常需要約10的14次方載體基因組(vector genome,vg)。然而,病毒載體的生產(chǎn)過程非常復(fù)雜,過程中轉(zhuǎn)染效率的低下、有限的細(xì)胞貼壁表面、包裝的效率不高等因素都限制了載體大量生產(chǎn)和供應(yīng)。另一方面,監(jiān)管機(jī)構(gòu)對基因治療的化學(xué)、制造和控制(CMC)要求也非常高(如18年FDA因載體中存在衡量DNA片段中止Sarepta Therapeutics臨床試驗(yàn)),客觀上要求企業(yè)建立更高標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)過程。商業(yè)化生產(chǎn)是限制基因治療行業(yè)整體發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵瓶頸,我們認(rèn)為提供外部生產(chǎn)能力的CDMO企業(yè)未來在推動(dòng)整體行業(yè)發(fā)展方面將起到關(guān)鍵作用。

2,支付難題:

生產(chǎn)的高成本、突出的療效、市場獨(dú)占期、患者人群數(shù)量少、患者長期監(jiān)測和管理等因素使得基因治療的定價(jià)都非常高。諾華的治療SMA基因療法Zolgensma,單次費(fèi)用212.5萬美元,第二是藍(lán)鳥生物Zynteglo,單次180萬美元,第三是Spark Therapeutics旗下Luxturna, 定價(jià)85萬美元�；�因療法通常是一次性使用,這通常也意味著一次性費(fèi)用。治療的高定價(jià),無論對于病人還是醫(yī)保,都是巨大的挑戰(zhàn)。基因治療企業(yè)如今提出了多種付費(fèi)方案,包括分期付款、延長付款、按療效付費(fèi)等。我們預(yù)計(jì)隨著未來生產(chǎn)成本的逐漸降低,基因治療的定價(jià)有望降低。而未來更加多樣化、個(gè)性化的付款方案,也將預(yù)期會(huì)降低支付的難題。例如,一種可能的付款方案是,金融機(jī)構(gòu)向付款人提供貸款,貸款利率反應(yīng)了相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。若治療無法證明療效或耐久性,付款人還可以選擇停止還款。

3,目標(biāo)病人群體快速減少:

和傳統(tǒng)藥物治療方式不同,基因治療一般情形是一次治療并實(shí)現(xiàn)功能治愈,通常不需要重復(fù)治療。一次性功能治愈的特點(diǎn)使得特定基因治療藥物的目標(biāo)病人群體會(huì)在較短時(shí)間期內(nèi)迅速減少。一旦主要的目標(biāo)病人群體耗竭,基因治療藥物的主要需求將主要來自偶發(fā)的少數(shù)病人群體。這意味著基因治療藥物的需求不像傳統(tǒng)藥物穩(wěn)定。需求不穩(wěn)定的特點(diǎn)決定了未來研發(fā)企業(yè)需要更全面地考慮研發(fā)管線的組合以及開發(fā)計(jì)劃。同時(shí),我們預(yù)計(jì),需求的不穩(wěn)定未來也會(huì)驅(qū)使研發(fā)企業(yè)去開發(fā)單基因遺傳病之外的更復(fù)雜的多基因遺傳疾病。

4,技術(shù)方面顯著進(jìn)步,但仍有進(jìn)一步改進(jìn)空間:

經(jīng)歷了幾十年的發(fā)展,基因治療在技術(shù)上已克服了一些關(guān)鍵難點(diǎn),如載體引起的免疫排斥反應(yīng)問題�；�因治療的安全性和有效性已有了大幅的提高。目前的挑戰(zhàn)包括如何提高病毒載體攜帶外源基因大小、進(jìn)一步降低免疫排斥反應(yīng)、提高載體組織靶向性、降低載體插入突變風(fēng)險(xiǎn)、降低基因組編輯脫靶效應(yīng)等。

基因治療創(chuàng)新公司的5項(xiàng)能力

目前,在基因治療方面,國內(nèi)已經(jīng)涌現(xiàn)一批聚焦基因治療的創(chuàng)新公司。在研發(fā)進(jìn)度、技術(shù)積累、技術(shù)創(chuàng)新性方面,國內(nèi)同國外確實(shí)還存在一定差距。而縮小這種差距,不僅需要外部資本和政策的助推,更需要企業(yè)有強(qiáng)大的內(nèi)功。在發(fā)展過程中,磐霖認(rèn)為企業(yè)的這5項(xiàng)能力比較關(guān)鍵,或者說對于這類企業(yè),磐霖比較看重以下幾方面:

載體設(shè)計(jì)和優(yōu)化能力

載體同基因治療的安全和有效性息息相關(guān),其重要性不言而喻。以常用的體內(nèi)治療載體AAV為例,對其外部蛋白衣殼的改造可以實(shí)現(xiàn)組織靶向更高的特異性和更低的免疫排斥反應(yīng),提高治療安全性;對AAV轉(zhuǎn)基因盒的序列的改造可以提高轉(zhuǎn)基因表達(dá)的效率,提高治療效果。

多元化載體開發(fā)能力

我們認(rèn)為關(guān)注各類載體技術(shù)的發(fā)展很重要,包括各類病毒載體以及非病毒載體(如裸露DNA、脂質(zhì)體、納米載體等)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)適當(dāng)開發(fā)自己常用載體系統(tǒng)之外的載體,從而降低載體相關(guān)的潛在系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn),并為潛在的機(jī)遇做好準(zhǔn)備。以類似的領(lǐng)域siRNA領(lǐng)域?yàn)槔?行業(yè)內(nèi)公司早先年多采用的脂質(zhì)體載體遞送技術(shù),但隨后發(fā)現(xiàn)GalNAc載體遞送技術(shù)(主要靶向肝源疾病)有更好的靶向性,安全有效性全面優(yōu)于脂質(zhì)體遞送技術(shù),脂質(zhì)體載體技術(shù)逐漸被拋棄,回頭看那些提前布局了GalNAc技術(shù)的企業(yè)發(fā)展都不錯(cuò)(如Dicerna, 包括我們磐霖投資的瑞博生物等),而沒有布局GalNAc技術(shù)企業(yè)有些則陷入困境。

商業(yè)化生產(chǎn)能力

上文已經(jīng)提到,商業(yè)化生產(chǎn)非常具有挑戰(zhàn),也是基因治療發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵瓶頸,因此客觀上對公司的商業(yè)生產(chǎn)能力提出了很高的要求。具體要克服的難點(diǎn)包括如何如何從細(xì)胞和病毒等雜質(zhì)中純化AAV載體,如何去除AAV空衣殼,如何克服不同批次載體的效力等。那些對商業(yè)化生產(chǎn)提前考慮并有豐富經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)未來將更具競爭力。

產(chǎn)品線規(guī)劃能力

從戰(zhàn)略上看,我們認(rèn)為企業(yè)應(yīng)該結(jié)合疾病市場情況、自身專業(yè)特長以及行業(yè)競爭等因素,做好產(chǎn)品管線規(guī)劃,從而有效應(yīng)對未來基因治療目標(biāo)人群需求的變化。

對疾病生物學(xué)理解能力

盡管單基因遺傳病是由單個(gè)基因的活性變化引起的,這些變化引起的效果在時(shí)間(如不同的疾病階段)以及空間上(如不同細(xì)胞、不同組織以及不同個(gè)體之間)卻是多樣性的。因此,開發(fā)有效和安全的基因藥物前提之一,是在細(xì)胞、組織、個(gè)體水平上對疾病生物學(xué)有深刻的理解。因此,首先需要明確基因治療所靶向的主要組織和特定細(xì)胞是什么。其次,更重要的是需要明確治療疾病所需要的正常蛋白量范圍是多少,這對于制定有效和安全的基因治療方案比較關(guān)鍵。