7月1日，Carmine Therapeutics （博泌生物）宣布與武田簽署一項研究合作協(xié)議，利用Carmine Therapeutics的REGENT 技術（基于紅細胞外囊泡）發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)推廣治療兩種罕見病的變革性非病毒基因療法。

根據(jù)協(xié)議條款，Carmine Therapeutics將獲得預付款，作為研究資金支持，并可獲得總額超過9億美元的分期付款以及分級版稅。完成臨床前驗證研究后，武田可優(yōu)先選擇獲得項目授權，并將負責臨床開發(fā)和商業(yè)推廣。此外，武田還提供了500萬美元的可轉換貸款，支持Carmine Therapeutics新的REGENT平臺的開發(fā)。

2019年才剛成立的Carmine Therapeutics是一家美國模式的初創(chuàng)企業(yè)。雖然成立時間不長，但其主創(chuàng)團隊在核心技術上已經(jīng)進行了多年的探索。

效仿國外成熟模式進行科研轉化

Carmine的核心技術創(chuàng)始人主要有兩位，史家海博士和黎月明博士夫婦。

2010年史家海在Harvey Lodish實驗室求學期間，就已經(jīng)開始從事紅細胞相關的研究。他開發(fā)合成紅細胞作為體內蛋白質藥物載體。這項研究成果實現(xiàn)合成紅細胞療法從0到1的突破，也成為了Harvey Lodish后來創(chuàng)立Rubius Therapeutics的根基之一。

Rubius是一家聚焦于合成紅細胞療法的生物醫(yī)藥企業(yè)，成立于2013年，在上市前完成了總計2.45億美元的三輪融資，投資方Flagship Pioneering在Rubius的發(fā)展運營方面給予了充分的扶持。最終，Rubius也在2018年7月登陸納斯達克，成功上市，市值近20億美元。

“Rubius從融資到最終上市，F(xiàn)lagship Pioneering對其在融資到企業(yè)管理上全方位的幫助，在其中起到了關鍵性的作用。因此我們在成功開發(fā)合成紅細胞外囊泡為體內核酸藥物載體，再次實現(xiàn)從0到1的突破后，就開始在全世界尋找類似的資本合作。我們期待復制Rubius成功的模式�！笔芳液Ｕf。

在史家海尋找投資者的同時，Esco Ventures（藝斯高創(chuàng)投科技）的創(chuàng)始管理合伙人林向（XQ Lin）也剛好在尋找項目。藝斯高創(chuàng)投科技就是參照美國市場成熟的商業(yè)模式，推動亞太地區(qū)的科研轉化。

“在過去幾年分析的幾百個項目里，我們看到了來自香港城市大學史家海研究團隊的紅細胞外囊泡技術有可能打造成為世界非常領先的藥物輸送平臺，這也是為什么我們將其落地美國波士頓劍橋MIT商業(yè)化的原因之一�！绷窒蚯罢f。

林向前2009年畢業(yè)于美國沃頓商學院，2011年2月出任新加坡Esco集團總裁兼執(zhí)行官，2014年主導組建了Esco Ventures并兼任執(zhí)行合伙人，開始將自己積累的投資運營經(jīng)驗應用于Esco集團的發(fā)展中。2018年，Esco Ventures進一步聚焦自己的投資方向，設立Esco Ventures X，重點關注亞洲高發(fā)性疾病和美國罕見病，效仿海外創(chuàng)新藥領域的研學產(chǎn)投模式，通過對高新技術回報收益率的評估判斷來尋找最具有前景的技術發(fā)明人，后通過資本運作促進該技術的商業(yè)轉化。

因此史家海和林向前一拍即合，Carmine成為了Esco Ventures深度孵化的重點項目之一。林向前出任Carmine的創(chuàng)始CEO，為企業(yè)的早期發(fā)展掌舵。

剛一成立，Carmine就獲得了由Esco Ventures領投，聯(lián)想之星跟投的340萬美元種子輪融資。本次又與武田制藥達成高達9億美元的合作協(xié)議，還收獲500萬美元投資，Carmine在短短一年半中的發(fā)展也確實沒讓Esco Ventures失望。

突破性的RBCEVs載體

Carmine的核心技術聚焦于以RBCEV（紅細胞外囊泡）為載體的遞送技術。

目前在核酸藥物領域中常用的遞送載體，主要是AAV（腺相關病毒）和LNPs（脂質體納米顆粒），還包括少量企業(yè)使用LV（慢病毒載體）、外泌體等作為遞送載體。

AAV最初因為其免疫原性低，而且送入目標細胞中的DNA片段不會被整合到染色體上，而被認為是有開發(fā)價值的藥物載體。但是隨著研究發(fā)展的不斷深入，更多在應用層面上的問題開始浮現(xiàn)。比如單鏈AAV的包裝容量只有不超過5kb，雙鏈更短；而且同種AAV在使用過一次后，機體會產(chǎn)生強烈的免疫反應，導致第二次注射同類藥物后，會直接被免疫系統(tǒng)清除，無法起效。這些都制約了當下AAV載體藥物的發(fā)展。

LNPs是目前核酸藥物中應用最廣的遞送載體類型，2018年美國FDA批準的首款RNAi藥物Onpattro用的就是LNPs載體。LNPs的安全性較高，載體容量和遞送效率都可以滿足目前藥物對于藥物載體的需求。但是目前LNPs的器官選擇性還比較有限。主要的遞送區(qū)域集中在肝臟，對其他組織和器官的遞送效率相對要低一些。

Carmine選擇的RBCEV幾乎解決了目前所有應用于藥物遞送的載體遇到的問題。

從容量上看，RBCEV可以裝載多達11kb的DNA片段，足夠應對大多數(shù)應用場景。并且在Carmine進行的相關實驗中，長達34．2kb的片段也可以實現(xiàn)遞送，只是效率略低；除了DNA片段之外，mRNA、反義寡核苷酸、siRNA等其他核酸類型，都可以被順利裝載到RBCEVs中；紅細胞自身沒有細胞核和線粒體的特點，也保證了其分泌的RBCEVs中，本身含有的核酸量極少，形成天然的空白核酸運載載體。

與LNPs有限的器官選擇性相比，RBCEVs可以遞送到多種不同的器官組織，小鼠實驗中，肺、肝臟、腎臟、骨組織、免疫細胞等遞送效果都很明顯。

而且Carmine用于生產(chǎn)RBCEVs的原材料主要是O型血捐獻者的血液。這意味著原料量大易得，并且成本可控。

Carmine已經(jīng)以RBCEVs為藥物載體，構建了自己的REGENTTM技術平臺�；�于RBCEVs的特點，REGENT平臺也有自己的四大優(yōu)勢，安全有效、成本可控、預先制備和多器官靶向性。

在實際的使用過程中，Carmine會從先從O型血捐獻者的血液中分離紅細胞，在體外誘導使其分泌RBCEVs，然后經(jīng)過純化得到高純度的RBCEVs。需要運載的DNA、miRNA等經(jīng)過Carmine專利的轉染方法被裝載到RBCEVs中，最終注射給患者，實現(xiàn)疾病治療。

先期的小鼠實驗已經(jīng)證實，使用RBCEVs進行DNA、miRNA、mRNA，甚至CRISPR－CAS9系統(tǒng)的遞送，都可以實現(xiàn)較高的遞送效率，并且遞送進細胞內的元件可以正常起效，對其下游靶基因，或目標片段行使自己的功能。

從罕見病入手構建產(chǎn)品管線

Carmine目前將自己的公司總部落地在美國波士頓，團隊規(guī)模十幾人，預計會在2020年增加到二十幾人。雖然項目還在比較早期，但是Carmine已經(jīng)開始在波士頓安排了一些資源，開始進行CMC方面的布局。

下一步的管線方向上，Carmine主要會聚焦于罕見病藥物的研發(fā)。這一選擇主要是因為Carmine目前主要考慮在美國推進產(chǎn)品進程，而美國罕見病藥物的審批流程能讓Carmine的產(chǎn)品更快的走上臨床。

“也有人建議過我們，可以考慮在中國開展研究者發(fā)起的臨床試驗為早期研發(fā)提供依據(jù)。但是我們目前的路線考慮，可能更多的聚焦于我們自己的發(fā)展，先做出好的產(chǎn)品。后續(xù)根據(jù)我們產(chǎn)品研發(fā)的情況，再制定具體的臨床研發(fā)計劃�！绷窒蚯罢f。

對于目前多款上市的罕見病藥物賣出天價，林向前也表達了自己的看法：“相比較基于病毒載體技術的基因療法，Carmine的技術平臺可以獲得更好的成本控制�！�

作為世界排名前二十的制藥企業(yè)，武田制藥多年以來一直關注罕見病領域，旗下有治療克羅恩病的維多珠單抗、治療多發(fā)性骨髓瘤的萬珂等多款罕見病領域的重磅藥物。收購另一家知名罕見病藥企巨頭夏爾之后，武田制藥在罕見病治療領域成為頗有建樹的國際藥企巨頭，愿意花重金與位于美國波士頓劍橋的Carmine合作，足見其對于Carmine技術水平的認可。并且武田制藥本次的合作只是Carmine發(fā)展的一個開端。還有多家藥企正在與Carmine溝通，希望能與Carmine達成合作。

武田罕見病藥物發(fā)現(xiàn)部門主管Madhu Natarajan表示：“武田正在拓展基因療法組合，建立創(chuàng)新合作伙伴（如Carmine）網(wǎng)絡，這些合作伙伴正在尋求非病毒載體方法，可以超越如今的技術。開發(fā)REGENT？平臺等替代基因療法提供載體（可解決腺相關病毒基因療法的挑戰(zhàn)）對于有一天為罕見病提供新一代療法至關重要�！�

能順利開展與藥企巨頭之間的商業(yè)合作，林向前和Esco Ventures團隊對于Carmine的運營和商業(yè)設計功不可沒。

Esco Ventures參考已驗證的商業(yè)模式并建立綜合技術判斷力、商業(yè)價值評估能力和運作人才團隊。建立Esco Ventures founding、lab centers和Morphosis計劃對創(chuàng)新項目和科學設想進行早期驗證和發(fā)現(xiàn)，同時組建具備非常強的科學背景的團隊，通過全面的投資元素分析（包括技術方案、市場前景、團隊背景、IP保護、平臺增值等方面），按照體系化投資流程（市場未滿足需求為導向的平臺技術判斷、新初創(chuàng)公司天使輪百分百投入、外部職業(yè)經(jīng)理人招募搭建新公司國際化商業(yè)運作團隊）實現(xiàn)創(chuàng)新平臺技術在行業(yè)資本助力下快速落地與發(fā)展。

林向前表示：“Carmine Therapeutics項目已階段性驗證了Esco Ventures創(chuàng)投孵化亞洲領先模式的成功，進一步將會有更多創(chuàng)新前沿技術參照商業(yè)孵化，也證明了我們的團隊有能力引領亞洲生物醫(yī)藥創(chuàng)投孵化新高度�！�

“能在18個月的時間內做出現(xiàn)在的成績，對我們來說是個非常好的開始。我們也希望能夠在未來幾年中實現(xiàn)更迅速的發(fā)展，從而證明我們不但能在亞洲獨立作出從0到1的科研突破，還能實現(xiàn)高端科研發(fā)現(xiàn)的科研轉化過程，而且能夠把它推向市場�！笔芳液Ｕf。

作者：郝翰