億歐大健康8月8日消息，在剛剛結(jié)束的高瓴HCare全球健康產(chǎn)業(yè)峰會主論壇上，高瓴資本合伙人易諾青分享了全球新冠疫苗的最新開發(fā)進展。

全球范圍內(nèi)現(xiàn)階段的新冠疫苗研發(fā)技術(shù)路線分為五大類：滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗（包括mRNA和DNA疫苗）和減毒疫苗。

其中，滅活疫苗最突出的優(yōu)點是安全性好、成本低、臨床進展快；腺病毒載體疫苗安全性較好、成本較低、進度較快，但其有效性需要等待III期臨床結(jié)果驗證；而重組蛋白疫苗在安全性、有效性和成本等方面，都是比較優(yōu)秀的；mRNA疫苗目前看到了初步療效，安全性還需要進一步跟蹤，生產(chǎn)成本相對較高，但應(yīng)對新冠病毒突變的能力比較強，因其本身就是良好的佐劑，所以不需要其他佐劑。

用于對比COVID－19疫苗的主要指標(biāo)包括疫苗的保護效果、藥效的持久性和疫苗的安全性。針對保護效果方面，主要關(guān)注中和性抗體的滴度；藥效的持久度指標(biāo)主要看T細(xì)胞免疫是否被激活；安全性方面，主要關(guān)注發(fā)燒情況。

滅活疫苗

代表性企業(yè)有中國生物集團和科興生物。

使用后產(chǎn)生的中和抗體滴度水平在100左右，鋁佐劑輔助的滅活疫苗能否激活T細(xì)胞免疫，以及保護時長還不太確定。目前數(shù)據(jù)顯示此類疫苗安全性很好，進一步的數(shù)據(jù)會在8月底披露；目前科興已經(jīng)在巴西，孟加拉國；中生集團（武漢所，北京所）在阿聯(lián)酋，分別進入臨床III期，若進展順利有望在2020年年底之前獲批。

腺病毒載體疫苗

代表企業(yè)有康希諾生物和阿斯利康。

主要針對全長S蛋白，能產(chǎn)生8種類型左右的中和性抗體，康希諾的II期臨床數(shù)據(jù)顯示腺病毒載體疫苗能夠刺激T細(xì)胞免疫，這一點非常突出。阿斯利康的腺病毒載體疫苗也獲得了T細(xì)胞免疫，同時也可以獲得相對較高的抗體滴度，大約在200左右。阿斯利康的腺病毒載體疫苗是全球最快進入III期臨床的，預(yù)計最快九月份可能看到部分III期數(shù)據(jù)，獲得緊急授權(quán)使用。

康希諾生物腺病毒載體疫苗能激活T細(xì)胞免疫，左上圖顯示p值很小為0．001，說明非常顯著，預(yù)示此類疫苗如果有效，保護效果可能持續(xù)相對比較久的時間，安全性方面，高劑量組出現(xiàn)8％三級（G3）發(fā)熱（38．5－39．5℃），在可以接受范圍內(nèi)。

科興生物測試康復(fù)患者早期中和抗體滴度在20－60左右，小鼠模型中和抗體滴度是1500，大鼠是2000，猴子是60；而在猴子攻毒實驗中，中和抗體滴度迅速爬到200－400。

重組蛋白疫苗

代表企業(yè)有三葉草、智飛生物、Novavax。

Novavax疫苗的中和抗體滴度水平在3000－4000左右，這個數(shù)據(jù)是目前為止在人體臨床實驗里中和性抗體滴度最高的。目前在II期臨床，有望在2021年上半年獲批。

國內(nèi)的重組蛋白疫苗采用了不同的抗原設(shè)計，總體上中和抗體的滴度都很高，智飛生物的疫苗已進入II期臨床，三葉草的重組蛋白疫苗在I期臨床，預(yù)計將在2021－2022年獲批大規(guī)模使用。智飛生物的重組蛋白疫苗在猴子實驗上，中和性抗體可以達(dá)到2000。三葉草利用“蛋白質(zhì)三聚體化”專利技術(shù)平臺，成功研制了“S蛋白－三聚體”疫苗保持了新冠病毒S蛋白天然三聚體的結(jié)果和抗原性，正在澳大利亞開展I期臨床實驗。

DNA疫苗

目前Inovio聯(lián)合國內(nèi)公司－艾棣維欣，開發(fā)的DNA疫苗已經(jīng)進入I期臨床，臨床前小鼠模型中和抗體滴度為100。

Novavax重組蛋白疫苗，在小鼠模型中和抗體滴度一萬，在狒狒模型第35天中和抗體滴度達(dá)到一萬，在食蟹猴中也同樣達(dá)到一萬。本周報道Novavax重組蛋白疫苗臨床I期數(shù)據(jù)中，5微克的劑量，中和性抗體達(dá)到3906（4．0倍于康復(fù)病人體內(nèi)中和性抗體滴度），25微克劑量中和性抗體可以達(dá)到3305（3．4倍于康復(fù)病人體內(nèi)中和性抗體滴度），雖然由于所用測試方法的差異Novavax／Baylor測得的康復(fù)病人體內(nèi)的中和性抗體滴度6－10倍于Moderna和BioNtech報道的康復(fù)病人體內(nèi)中和性抗體的滴度；但對比于其他疫苗，重組蛋白疫苗的中和性抗體的滴度仍然公認(rèn)是最高的。

除了抗體滴度高，NovavaxI期臨床數(shù)據(jù)還證實了，含有皂苷的佐劑非常明顯的激活了Th1細(xì)胞免疫，預(yù)示疫苗保護時長會比較長；同時避免了Th2細(xì)胞免疫的激活，根據(jù)公司的假設(shè)，預(yù)期ADE風(fēng)險比較小。

Inovio使用的是全長S蛋白的DNA疫苗，Inovio鑒定出了9個T細(xì)胞表位，其中只有6個在RBD區(qū)域，有3個不在，理論上預(yù)示著S蛋白抗原激活的T細(xì)胞免疫可能更為全面。

目前Inovio／艾棣維欣的DNA疫苗，小鼠實驗中和性抗體滴度為100。

mRNA疫苗

國內(nèi)外多家企業(yè)在進行開發(fā)，技術(shù)路線簡而言之：是將表達(dá)新冠病毒S蛋白或者RBD部分的mRNA序列，利用脂質(zhì)體納米顆粒包裹后，遞送到細(xì)胞內(nèi)，在體內(nèi)表達(dá)出新冠病毒相關(guān)蛋白，發(fā)揮出預(yù)防性疫苗的作用。

全球進度最快的是Moderna，在2020年5月底進入II期臨床，然后在7月底進入III期臨床，是全球第一個進入III期臨床的新冠mRNA疫苗，預(yù)計今年年底批準(zhǔn)上市。

后續(xù)進度較快的包括BioNTech，目前在II期臨床；CureVac目前在I期臨床；TranslateBio／Sanofi在臨床前階段。

國內(nèi)進度最快的是蘇州艾博生物（Abogen），在2020年6月底進入I期臨床，合作方為軍科院和沃森生物。目前國內(nèi)其他企業(yè)包括珠海麗凡達(dá)，上海斯微，杭州西海等尚在臨床前階段。

Moderna和BioNTech的mRNA新冠疫苗都披露了比較完整I期臨床數(shù)據(jù)，Moderna采用S蛋白全長，候選品種I期臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)了出色的中和性抗體誘導(dǎo)能力，中高劑量組在免疫后43天，產(chǎn)生的中和性抗體滴度分別達(dá)到了康復(fù)病人血清的中和抗體滴度的2．2倍和4．1倍。

BioNTech在I期臨床數(shù)據(jù)中也顯示出了中和性抗體誘導(dǎo)能力，中高劑量組在免疫后分別達(dá)到了康復(fù)病人血清的中和抗體滴度的1．8和2．8倍。

作者： 高雨杉 來源：億歐