近日，國內(nèi)的生物制藥企業(yè)百濟(jì)神州對外公告，將尋求在A股科創(chuàng)板上市，預(yù)計(jì)將在2021年上半年完成。此前，百濟(jì)神州分別于2016年和2018年分別在美股和港股上市，科創(chuàng)板上市成功后，百濟(jì)神州或成為首家在三地上市的藥企。

截止發(fā)稿前，百濟(jì)神州的港股市值已經(jīng)突破了2000億港元，美股市值達(dá)到257．61億美元，或許很難想象，百濟(jì)神州這家成立了十年仍然還在虧損，累積虧損超過190億元的生物制藥公司，已經(jīng)成為了市值比肩恒瑞醫(yī)藥的藥企。

但可惜的是，在整個生物醫(yī)藥領(lǐng)域中，像百濟(jì)神州一樣獲得資本市場認(rèn)可的公司不算太多。Biotech的模式在國內(nèi)的并未完全跑通。

就在此前，赴港股上市的先聲藥業(yè)、藥明巨諾這兩只有著高瓴加持的生物醫(yī)藥企業(yè)接連破發(fā)。在港股上市的歌禮制藥、開拓藥業(yè)、云頂新耀等生物醫(yī)藥企業(yè)也持續(xù)跌跌不休，也有多家生物醫(yī)藥企業(yè)已大幅跌破發(fā)行價(jià)。

有人認(rèn)為，港交所的優(yōu)勢之一，是以機(jī)構(gòu)投資者為主，對公司的價(jià)值發(fā)現(xiàn)比內(nèi)地要準(zhǔn)確。而生物醫(yī)藥在港股的表現(xiàn)不佳，有人質(zhì)疑生物醫(yī)藥迎來破發(fā)潮，生物醫(yī)藥泡沫破裂。

另一邊港股上市的生物醫(yī)藥企業(yè)也有績優(yōu)生，和先聲醫(yī)藥、藥明巨諾同期上市的榮昌生物，同樣是由高瓴作為基石投資者之一，港股上市首日收盤價(jià)為69．8港元，較發(fā)行價(jià)上漲33．97％，榮昌生物市值超過300億元。

生物醫(yī)藥行業(yè)是否過熱，當(dāng)前很難斷定，且存在一定的泡沫，對于生物醫(yī)藥行業(yè)來說，并不一定是壞事。

無論如何，生物醫(yī)藥如今短期股價(jià)波動，也給了我們重新審視生物醫(yī)藥行業(yè)的機(jī)會。在百花齊放的生物醫(yī)藥行業(yè)中，什么樣的企業(yè)才具有長期投資的價(jià)值，生物醫(yī)藥企業(yè)的投資價(jià)值應(yīng)該由哪些維度構(gòu)成？

一邊是港股破發(fā)潮，一邊是生物醫(yī)藥熱

其實(shí)，這不是港股第一次上演生物醫(yī)藥破發(fā)潮。

2018年，港交所大刀闊斧改革，允許未盈利生物技術(shù)公司上市。這個政策吸引了大量準(zhǔn)備赴美納斯達(dá)克上市的生物醫(yī)藥企業(yè)投向聯(lián)交所的懷抱。但第一波吃螃蟹的企業(yè)并沒有獲得紅利，首個上市的歌禮，后續(xù)的百濟(jì)神州紛紛破發(fā)。

但是對于正處于高速發(fā)展期的國內(nèi)的生物醫(yī)藥行業(yè)中，股價(jià)的波動其實(shí)很難直接定義為公司價(jià)值缺失。2018年的破發(fā)潮正值港股低迷期，香港市場股價(jià)累計(jì)從最高點(diǎn)下降了24％。歌禮、百濟(jì)神州、平安健康等醫(yī)療健康股無一例外的破發(fā)，醫(yī)療行業(yè)外的創(chuàng)夢天地、美團(tuán)點(diǎn)評也不能幸免。

而今，港股允許未盈利生物醫(yī)藥企業(yè)上市政策已經(jīng)實(shí)行兩年，已經(jīng)有超過20家未盈利生物科技企業(yè)在港股上市。從它們的股價(jià)變化中，或許能夠一窺二級市場對于生物醫(yī)藥企業(yè)的偏好。

從數(shù)據(jù)來看，2018－2020年11月，港股共有36家生物技術(shù)公司，總市值未超過8000億元。其中未盈利生物技術(shù)公司數(shù)量有20家，總體來看，未盈利生物技術(shù)公司在港股表現(xiàn)平平。而且嘉和生物、永泰生物、開拓藥業(yè)、基石藥業(yè)、華領(lǐng)醫(yī)藥等多家公司已經(jīng)跌破發(fā)行價(jià)。

當(dāng)然，股價(jià)的短期波動，也受到市場環(huán)境等很多外部因素影響，不能直接等同于公司價(jià)值。

但總結(jié)可以看出，在港股表現(xiàn)欠佳的企業(yè)可以主要分為兩類，一類是聚集在PD－1／L1、細(xì)胞治療這樣的熱門賽道，另一類現(xiàn)階段是主要采用授權(quán)引進(jìn)（license－in）的模式。

此次生物醫(yī)藥的破發(fā)潮，某種程度上也和市場對于生物醫(yī)藥賽道擁擠和license－in這種模式的價(jià)值的失望和質(zhì)疑相關(guān)。

在二級市場中，生物醫(yī)藥股的表現(xiàn)并未影響一級市場中生物醫(yī)藥的投資熱度。生物醫(yī)藥行業(yè)投融資無論金額還是數(shù)量領(lǐng)跑整個醫(yī)療融資市場，生物醫(yī)藥行業(yè)估值不斷翻倍。

根據(jù)動脈橙數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，2020年1月－11月11日，生物醫(yī)藥領(lǐng)域共發(fā)生了200多次融資，其中多家企業(yè)融資金額達(dá)到10億元級別。

不斷涌入的行業(yè)的資本一面給這個高風(fēng)險(xiǎn)、高投入的行業(yè)帶來必不可少的支持，幫助科學(xué)家實(shí)現(xiàn)從0到1的跨越。但同時(shí)也帶來隱憂，在港股允許未盈利生物科技上市、科創(chuàng)板開放注冊制等背景下，部分短期資本會出于逐利的本性，為實(shí)現(xiàn)短期套利，透支生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展，最后導(dǎo)致創(chuàng)新乏力，破壞國內(nèi)本就脆弱創(chuàng)新藥創(chuàng)新生態(tài)。

但生物醫(yī)藥行業(yè)有別于互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)，資本助力可以加速產(chǎn)業(yè)進(jìn)程。生物醫(yī)藥行業(yè)是硬科技，需要長期研發(fā)，有長期坐冷板凳的堅(jiān)持。短期資本熱度無法長期陪跑這個研發(fā)周期長達(dá)數(shù)十年的行業(yè)。

正如一句話所說，怕他不來，又怕他亂來。

一邊是生物創(chuàng)新藥企業(yè)在港股表現(xiàn)平平，一邊是一級市場中火熱的生物醫(yī)藥投資，兩者一對比，生物醫(yī)藥行業(yè)泡沫將破滅？PD－1／L1的市場和license－in的模式被證偽？

擁擠的賽道如何容下越來越多的生物醫(yī)藥企業(yè)

PD－1／L1從未上市前的千億市場夢想到上市后不斷減價(jià)，常常被認(rèn)為是生物醫(yī)藥泡沫破滅的一個表現(xiàn)。

PD－1／PD－L1免疫藥物是這幾年新出現(xiàn)的抗癌療法，對于很多腫瘤患者來說更是個救命的新希望。2018年6月，自第一款PD－1單抗O藥在中國上市之后，各大藥企及國家審查機(jī)構(gòu)紛紛發(fā)力，至今共有八個PD－1／PD－L1單抗在國內(nèi)上市。

有人質(zhì)疑，PD－1／PD－L1扎堆，創(chuàng)新藥進(jìn)入同質(zhì)化競爭，會不會引起產(chǎn)能過剩？是不是創(chuàng)新乏力、過度重復(fù)的延續(xù)？

至少從患者可及性角度來看，PD－1／PD－L1扎堆讓“藥神”不再高價(jià)，這不是壞事。根據(jù)目前O藥、K藥公布的國內(nèi)售價(jià)，雖然全球最低，但仍需要支付30－60萬／年，對于大部分中國家庭來說，這個價(jià)格是不小的負(fù)擔(dān)。

2019年君實(shí)生物正式對外公布其PD－1單抗定價(jià)，震驚業(yè)界，年治療費(fèi)用僅18．72萬元，不到進(jìn)口藥的1／3。近日，恒瑞醫(yī)藥的PD－1艾瑞卡，推出了“全年藥費(fèi)39600元”的第四季度大促銷活動。恒瑞醫(yī)藥的短期促銷讓PD－1的價(jià)格戰(zhàn)已經(jīng)進(jìn)入了萬元級。

隨著免疫藥物的接連上市，各藥物之間的價(jià)格競爭白熱化，在多家本土企業(yè)奮起直追之下，外資藥企也難言輕松。受惠最大的當(dāng)然就是患者及家屬，逐漸能夠以更低的價(jià)格用到這些新藥。

對于患者來說，PD－1／L1的扎堆不算是壞事。但是低價(jià)的創(chuàng)新藥產(chǎn)品是否會反噬整個創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，PD－1／L1是否已經(jīng)是一篇紅海，再進(jìn)入PD－1／L1市場的企業(yè)只能淪為炮灰？

先來看現(xiàn)有的市場排位，在整個PD－1賽道中，默沙東的K藥憑借臨床效果和適應(yīng)癥數(shù)量的優(yōu)勢，占據(jù)高端市場；恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗憑借強(qiáng)大的銷售能力，后來居上，根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，2020年上半年，卡瑞利珠單抗銷售額超過20億元。在2020上半年報(bào)告期內(nèi)，信達(dá)生物的達(dá)伯舒獲得9．21億元銷售額，信達(dá)生物PD－1第三季度銷售收入超人民幣6億元，前三季度總銷售額15．21億元。君實(shí)生物的拓益、百濟(jì)神州的百澤安在上半年分別銷售了4．26 億元、4994．3萬美元（約合3．43億元人民幣）。

在PD－1／L1這個競爭已經(jīng)非常激烈的市場中。如何分到一杯羹，目前仍然有企業(yè)嘗試通過開發(fā)獨(dú)特的臨床適應(yīng)癥和藥物聯(lián)合治療的兩條路徑打造差異化路線。

以嘉和生物為例，其PD－1單抗GB226 （geptanolimab）的首選策略是側(cè)重中國市場的差異化適應(yīng)癥。外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）屬于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一種，在歐美國家中較為罕見，僅占所有NHL病例的約6％－10％，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)PD－1單抗用于PTCL治療，但該淋巴瘤亞型在亞洲國家相對較為多見，約占所有NHL的21．4％。

此外，PD－1／PD－L1領(lǐng)域的玩家也力圖從藥物聯(lián)合治療的方式上進(jìn)一步尋求差異化。針對同一個適應(yīng)癥，企業(yè)通過不同的聯(lián)合治療方式，可以延長PD－1這一產(chǎn)品的使用周期。

百濟(jì)神州在國內(nèi)PD－1的銷量中，并未靠前。如今，百濟(jì)神州PD－1替雷利珠單抗注射液正作為單藥及聯(lián)合療法開發(fā)一系列針對實(shí)體瘤和血液腫瘤治療的適應(yīng)癥。目前共有15項(xiàng)注冊性臨床試驗(yàn)在中國和全球范圍內(nèi)開展，其中包括11項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，四項(xiàng)關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)。

值得注意的是，在銷售黃金期階段先發(fā)上市固然擁有優(yōu)勢，但是銷售能力強(qiáng)的藥企也可以后發(fā)制人。這對國內(nèi)藥企也具有巨大的啟發(fā)意義：在國內(nèi)不以研發(fā)見長的公司，只要在創(chuàng)新藥研發(fā)階段不落后太多，保證自己同類產(chǎn)品在2年－8年內(nèi)及時(shí)上市，很有可能后發(fā)制人，在銷售黃金期的下半程追趕上來。恒瑞醫(yī)藥在PD－1／L1銷售中后來居上正是憑借強(qiáng)大的銷售能力。

在賽道發(fā)展的不同階段，擁有偉大格局觀的創(chuàng)業(yè)者應(yīng)該去推想行業(yè)發(fā)展到某個階段，市場競爭趨于穩(wěn)定的時(shí)候，哪些資源是無法擴(kuò)張的，哪些資源具有獨(dú)占性或稀缺性，再去想怎么超越這些障礙，爭取更大的發(fā)展空間。

如何抓住“生物醫(yī)藥熱”來提升整個產(chǎn)業(yè)

回顧我國創(chuàng)新藥的發(fā)展，早在2000年后，中國就有了快速跟進(jìn)類的企業(yè)，貝達(dá)藥業(yè)、微芯生物就誕生于其中。2010年后，PD－1單個靶點(diǎn)帶火了整個產(chǎn)業(yè)，并且成就了百濟(jì)神州、信達(dá)、君實(shí)等第二波企業(yè)的成功。

我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)雖然出現(xiàn)過幾次熱潮，但一直處于追趕狀態(tài)中。

一位在國內(nèi)投資超過數(shù)十家生物醫(yī)藥企業(yè)的投資人表示：“我國制藥行業(yè)大而不強(qiáng)，藥品質(zhì)量差異較大，不僅創(chuàng)新藥甚少，且仿制藥也難以達(dá)到“高仿”水平�；颊邔Ω哔|(zhì)量仿制藥的需求與現(xiàn)行藥品可及性和可負(fù)擔(dān)性相比，還有一定差距。

目前我國進(jìn)入臨床研究的創(chuàng)新藥物多為國外已知靶點(diǎn)和先導(dǎo)化合物的跟蹤性創(chuàng)新藥物，究其原因，一方面我國新藥創(chuàng)制的基礎(chǔ)研究積累相對薄弱，對應(yīng)用基礎(chǔ)研究布局不足，新靶點(diǎn)、新機(jī)制和新方法等基礎(chǔ)研究成果缺乏； 另一方面，也缺乏新藥成果導(dǎo)向的串聯(lián)基礎(chǔ)研究與應(yīng)用基礎(chǔ)研究�！�

一直以來，資金和人才持續(xù)投入不夠、不重視基礎(chǔ)研究、缺少前瞻性思維和戰(zhàn)略眼光，這三點(diǎn)都嚴(yán)重制約了我國的生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展。

如何提升，上述投資人認(rèn)為，生物醫(yī)藥行業(yè)和同樣熱火朝天的芯片行業(yè)不同，生物制藥行業(yè)需要加強(qiáng)合作、百花齊放。通過國際合作，引導(dǎo)醫(yī)藥企業(yè)積極應(yīng)對和參與國際競爭，學(xué)習(xí)國外先進(jìn)的技術(shù)和管理經(jīng)驗(yàn)，不斷提升國內(nèi)企業(yè)新藥創(chuàng)制的能力和水平。

他補(bǔ)充道：“國際合作的其中一種主要形式就是授權(quán)引進(jìn)（License－in）。不過該模式的前提是引進(jìn)方要具有與全球頂尖藥企匹配的臨床推進(jìn)能力和頂尖的臨床人才，才能將同類首創(chuàng)或者同類最佳的藥物應(yīng)用于中國患者。”

曾經(jīng)license－in模式也是國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展中一種不錯的商業(yè)模式，但如今license－in的價(jià)格被抬高，license－in成為一種稍貴的模式。

License－in和跟隨創(chuàng)新雖然不是最性感的故事，但是對于我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新來說是一種“捷徑”。

國內(nèi)的創(chuàng)新藥很難復(fù)制美國biotech成長的模式，但有機(jī)會重演日本制藥在過去二十年高速發(fā)展的成長路徑。

日本的藥企大多是抓住了上世紀(jì)80年代創(chuàng)新藥突破這一千載難逢機(jī)遇，依靠跟隨式創(chuàng)新（Follow－on）這一策略發(fā)家，縮小了與世界頂尖藥企的差距。

日本制藥企業(yè)在上世紀(jì)70年代以仿制藥起家，由于彼時(shí)日本藥企自身研發(fā)基礎(chǔ)仍然薄弱，難以實(shí)現(xiàn)First－in－class的突破，所以大部分藥企采取跟隨式創(chuàng)新（Follow－on）的策略。

日本藥企能夠高速發(fā)展，彎道超車，離不開全球70年代開始的創(chuàng)新藥研發(fā)爆發(fā)期，日本坐享了歐美50年代－70年代十幾年的基礎(chǔ)理論紅利，節(jié)省了時(shí)間、經(jīng)濟(jì)成本。歐美重磅創(chuàng)新藥物上市之后，日本藥企往往在幾年之內(nèi)，就能上市同一靶點(diǎn)的跟隨式創(chuàng)新藥物，伴隨日本藥企自身技術(shù)的積累，在90 年代之后上市的蘭索拉唑、坎地沙坦酯等創(chuàng)新藥在副作用等方面較原研藥品有相對優(yōu)勢，完成了從 me－too 向 me－better 藥物的轉(zhuǎn)型。

風(fēng)物長宜放眼量，完整的創(chuàng)新藥研發(fā)周期可持續(xù) 40－50 年，可以分為技術(shù)積累期、研發(fā)突破期、銷售黃金期和衰退期。國內(nèi)的藥企如果能夠抓住研發(fā)突破期，就有望成為偉大的創(chuàng)新藥企。

我們正處于新一輪創(chuàng)新藥周期的研發(fā)突破期，把握這段投資機(jī)會，就要復(fù)制日本在 80 年代、90 年代的跟隨式創(chuàng)新。

上述投資人表示，偉大的中國創(chuàng)新藥企業(yè)未必只有一種成長模式和路徑，自主研發(fā)能力是持續(xù)創(chuàng)新的根基，強(qiáng)大的BD能力是至關(guān)重要的護(hù)城河，本土化的商業(yè)化能力則是未來現(xiàn)金流的關(guān)鍵。這幾點(diǎn)都很關(guān)鍵，但在現(xiàn)階段，國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展尚處于早期，很難找到滿分選手�，F(xiàn)階段，能夠掌握行業(yè)發(fā)展歷程中核心資源的企業(yè)，從長期主義的角度來看，都有一定的投資價(jià)值。