作為最常見的精神疾病，抑郁癥已影響了全球超過 3 億人。了解抑郁癥的發(fā)病機制對于制定有效的治療方案至關重要。但是，由于病征類型多樣，抑郁癥的病理學成因至今仍沒有定論。

近日，巴斯德研究所（Institut Pasteur）的一項研究通過構建小鼠的抑郁癥模型，揭示了腸道菌群與情緒障礙之間的聯(lián)系 —— 腸道菌群的改變可能是導致抑郁癥的因素之一。

相關論文以 “Effect of gut microbiota on depressive－like behaviors in mice is mediated by the endocannabinoid system” 為題，發(fā)表在《自然 － 通訊》（Nature Communications）上。

（來源：Pixabay）

腸道菌群能夠影響神經(jīng)系統(tǒng)

近年來，共生微生物對宿主的影響受到越來越多的關注。其中，腸道微生物的影響被發(fā)現(xiàn)涉及多種生理過程，包括免疫、代謝和中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)。古話說：“萬病始于腸�！� 在今天看來也不無道理。

“腸 － 腦軸” 是消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間雙向動態(tài)溝通的多種途徑的總稱。作為腸 － 腦軸的重要組成部分，腸道菌群能通過多種方式影響神經(jīng)系統(tǒng) 。

（來源：McMaster University）

腸道菌群能產(chǎn)生具有神經(jīng)活性的代謝物質(zhì)，如去甲腎上腺素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)，以及短鏈脂肪酸等微生物代謝產(chǎn)物，從而直接或間接地影響神經(jīng)系統(tǒng)。神經(jīng)活性物質(zhì)可以激活腸神經(jīng)、迷走神經(jīng)；或者經(jīng)血液循環(huán)作用于宿主的神經(jīng) － 內(nèi)分泌系統(tǒng)，調(diào)節(jié) GABA、5－HT 等神經(jīng)遞質(zhì)的濃度。此外，腸道菌群對于外周炎癥反應的調(diào)節(jié)，也會對大腦活動產(chǎn)生影響。

腸道菌群也被發(fā)現(xiàn)與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關。 腸道菌群能夠通過調(diào)節(jié)化學信號分子和免疫系統(tǒng)參與自閉癥的病理機制；通過免疫、代謝和神經(jīng)通路，調(diào)節(jié)阿茲海默癥、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病風險和病理表型。
抑郁癥和腸道菌群

那么，抑郁癥的發(fā)病機制中，是否也有腸道菌群的參與呢？

此前的研究發(fā)現(xiàn)了抑郁癥的幾種生理機制，包括應激反應不良導致的 HPA 軸調(diào)節(jié)異常、炎癥反應、神經(jīng)可塑性下降和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（如單胺能系統(tǒng)、eCB 系統(tǒng)）擾動。

海馬（hippocampus）的變化是抑郁癥生理機制的重要組成部分。海馬體積縮小是抑郁癥的臨床標志之一。基于大鼠的研究證明，長期壓力引發(fā)的抑郁癥會減少海馬神經(jīng)發(fā)生（hippocampal neurogenesis）。而抑制大鼠海馬的神經(jīng)發(fā)生會導致抑郁行為，這可能是因為海馬神經(jīng)發(fā)生能夠減緩應激時 HPA 軸的過度活躍。采用藥物或干預措施促進海馬神經(jīng)發(fā)生，能夠抑制應激反應和恢復正常行為。據(jù)此，研究中常常將海馬神經(jīng)發(fā)生減少作為抑郁癥的神經(jīng)生理指標。
在抑郁和焦慮患者中，腸道菌群的組成會發(fā)生特征性的變化：促炎癥菌富集，而短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌減少。并且，將抑郁癥患者的腸道菌群移植給大鼠，會導致大鼠產(chǎn)生抑郁樣行為。此外，益生菌干預療法還被證明能夠改善動物的抑郁樣行為和抑郁癥患者的情緒。

（來源：Hope to Cope）

這些發(fā)現(xiàn)都指向一種可能 —— 腸道菌群變化是抑郁癥的成因之一。 然而，由于缺乏實驗模型，目前的研究仍未能從分子機制的層面上解釋腸道菌群和情緒障礙之間的聯(lián)系。

揭開腸道菌群和抑郁癥的聯(lián)系

為了解決這個問題，研究人員通過給予小鼠長達 8 周的慢性不可預測的輕度刺激（unpredictable chronic mild stress， UCMS），使其表現(xiàn)出食欲減退、體重下降、海馬神經(jīng)發(fā)生減少等一系列抑郁癥狀，成功地構建了抑郁癥的小鼠模型。

之后，研究人員通過排泄物菌群移植（fecal microbiota transfer， FMT），成功地將 UCMS 小鼠的腸道菌群移植給了空白對照小鼠。移植 8 周之后，受體小鼠也出現(xiàn)了與供體相似的抑郁癥狀。腸道菌群的移植導致了 “抑郁癥的移植”。

為了解釋這個現(xiàn)象，研究人員對小鼠進行了代謝組分析。分析結果顯示，受體小鼠的脂肪酸代謝發(fā)生了變化 —— 隨著腸道菌群代謝產(chǎn)物中短鏈脂肪酸濃度下降，內(nèi)源性大麻素（endocannabinoid， eCB）的脂質(zhì)前體濃度也減少了，而 eCB 前體的減少會導致大腦中的 eCB 系統(tǒng)活動受到阻礙。

圖 ｜ 腸道菌群失調(diào)參與抑郁癥的可能機制（來源：Institut Pasteur）

研究人員還發(fā)現(xiàn)，通過抑制 eCB 降解酶，或飲食補充 eCB 前體花生四烯酸（arachidonic acid），能有效地使受體小鼠的抑郁樣行為和海馬神經(jīng)發(fā)生下降得到恢復，這進一步說明了腸道菌群可能通過影響 eCB 通路而導致情緒變化。

此外，研究還著重指出，表現(xiàn)出抑郁癥狀的 UCMS 小鼠和 FMT 受體小鼠腸道菌群組成變化的特征是乳桿菌（Lactobacilli）豐度下降，而相應地給 UCMS 小鼠補充乳桿菌能夠增加大腦 eCB 系統(tǒng)活動水平和海馬神經(jīng)發(fā)生，從而減輕小鼠的抑郁癥狀。

“這項發(fā)現(xiàn)展示了腸道菌群對于維持正常大腦功能的作用�！� 研究作者 Gérard Eberl 說。

腸道菌群的失調(diào)會導致一些菌群代謝產(chǎn)物的缺失，進而影響大腦的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，促使抑郁癥狀出現(xiàn)。因此，在這種情況下，對癥下藥地進行飲食干預、補充益生菌的 “精神益生菌” 療法，有希望成為有效治療情緒障礙的新方案。

在日常生活中，我們也應該保持良好的飲食、生活習慣，適當?shù)匮a充腸道益生菌。維持健康的腸道菌群，才能保證大腦的正常功能，將抑郁等情緒障礙防于未然。
編審：王新凱排版：沈晶