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小藥談腫瘤免疫之Claudin18.2

前言

胃癌在癌癥相關(guān)死亡率中排名第三,被認(rèn)為是全世界最難治愈的癌癥之一。在晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處(GEJ)腺癌患者中,中位總生存期(mOS)不超過10個月。雖然人類表皮生長因子受體2(HER-2)靶向治療和免疫檢查點抑制劑已經(jīng)為特定人群帶來福音,但在進(jìn)展期胃癌中尋找其他靶點勢在必行,claudin18.2(CLDN18.2)隨之而來。

Claudins是一個蛋白質(zhì)家族,其作用是維持控制細(xì)胞間分子交換的緊密連接。廣泛分布于胃、胰腺和肺組織,可用于診斷和治療。CLDN18.2亞型是一種胃特異性亞型,自從Sahin發(fā)現(xiàn)CLDN18.2是一種高度選擇性的分子,并且只在癌細(xì)胞中廣泛表達(dá),它就成為一種理想的靶點。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中,正常組織中的單克隆抗體基本上接觸不到,惡性腫瘤的發(fā)生會導(dǎo)致緊密連接的破壞,使腫瘤細(xì)胞表面的CLDN18.2表位暴露出來,成為特定的靶點。因此,CLDN18.2賦予靶向治療的特異性。最近發(fā)現(xiàn)在胰腺癌(50%)、食管癌和肺癌中的表達(dá)也顯示了診斷和治療其他腫瘤的潛力。

claudin 蛋白的結(jié)構(gòu)

CLDN18.2靶向治療的現(xiàn)狀

Zolbetuximab(IMAB362,claudixmab)是第一種針對該靶點的開發(fā)藥物,是一種嵌合的IgG1單克隆抗體,在腫瘤細(xì)胞表面與CLDN18.2特異結(jié)合,從而引發(fā)抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC),凋亡和抑制細(xì)胞增殖。臨床前研究已經(jīng)成功地證實了它具有清除癌細(xì)胞和控制疾病的強(qiáng)大能力。隨后,通過多個I/II期試驗評估了其臨床療效和安全性。

第一項人體臨床試驗(NCT00909025)旨在確定劑量遞增隊列中Zolbetuximab的最大耐受劑量和推薦劑量,15名先前接受過治療的進(jìn)展期胃腺癌/GEJ腺癌患者進(jìn)入評估。最后評估使用600 mg/m2的劑量為后續(xù)的推薦研究劑量。

IIa期臨床試驗(NCT01197885,MONO 2013)研究了其對54例難治性晚期或轉(zhuǎn)移性CLDN18.2陽性胃腺癌患者的療效和安全性。篩選病人為CLDN18.2陽性和東方腫瘤合作組(ECOG)表現(xiàn)為0-1的患者。值得注意的是,陽性率定義為在>50%的腫瘤細(xì)胞中CLDN18.2染色強(qiáng)度≥2+。研究結(jié)果顯示,中位無進(jìn)展生存期(mPFS)提高到14.5周,受試者的平均響應(yīng)時間延長至24.6周(范圍13.1-156.1周)。10例患者獲得臨床改善,其中PR 4例(9%),SD 6例(14%),其中90%的患者CLDN18.2高表達(dá)。44名患者(82%)出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件(TRAEs),其中大多數(shù)為1級或2級。在超過10%的人群中,惡心、嘔吐、疲勞和食欲減退是與Zolbetuximab相關(guān)的主要事件。所有嚴(yán)重TRAEs均出現(xiàn)在接受600mg/m2劑量的患者中。這些問題可以通過暫;驕p緩注射Zolbetuximab來解決。此外,在MONO研究中,54%的患者接受過胃切除術(shù)。未行胃切除術(shù)的病人更容易出現(xiàn)惡心和嘔吐。反復(fù)輸注Zolbetuximab可降低發(fā)病率。

另外一項I期試驗(NCT01671774,PILOT 2014)研究了Zolbetuximab聯(lián)合唑來膦酸和白細(xì)胞介素-2對CLDN18.2陽性胃食管腺癌的化療難治性患者的安全性。觀察mOS為40周,mPFS為12.7周。TRAEs包括惡心和嘔吐,主要為1-3級,無不良事件導(dǎo)致研究中止。15例患者中有13例經(jīng)歷了1次以上的TRAEs,其中胃腸道疾病最為常見。

一項IIb期研究(NCT01630083,F(xiàn)AST 2015)評估了Zolbetuximab與一線表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱(EOX)化療對晚期/復(fù)發(fā)性胃癌/GEJ患者的療效。如果腫瘤表達(dá)CLDN18.2,而沒有HER-2,則符合條件。納入標(biāo)準(zhǔn)還包括0?1的ECOG狀態(tài)。FAST研究顯示,實驗組和對照組的mPFS分別為7.5個月和5.3個月(危險比(HR)=0.44;95% CI:0.29,0.67)。Zolbetuximab聯(lián)合EOX組的OS獲益為13.2個月,而單用EOX組為8.4個月(HR=0.56;95% CI:0.40,0.79),客觀緩解率(ORR)更高(39%對25%;P=0.022)。其中CR 8例(10.4%),PR 22例(28.6%),SD 34例(44.2%)。對照組PR、CR和SD分別為18例(21.4%)、3例(3.6%)和43例(51.2%)。

另外一項探索性分析表明,Zolbetuximab與EOX聯(lián)合治療相比EOX單藥,CLDN18.2高表達(dá)(在≥70%腫瘤細(xì)胞中強(qiáng)度≥2+)的患者預(yù)后良好(PFS,9.1個月vs.6.1個月;HR=0.46;OS,16.6vs.9.3個月;HR=0.44)。嘔吐是EOX+zolbetuximab組最常見的毒性反應(yīng)(1/2級嘔吐率分別為55.8%和34.0%,3/4級嘔吐率分別為10.4%和3.0%)。嘔吐的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與Zolbetuximab呈劑量依賴關(guān)系。

CLDN18.2靶向藥物的開發(fā)現(xiàn)狀

Claudin 18.2作為極具前景的腫瘤靶向治療靶點,眾多創(chuàng)新藥企爭相布局,成為必爭之靶點高地。目前為止,國際國內(nèi)近20家藥企布局了claudin 18.2靶向藥物的開發(fā),大部分在研項目屬于單靶點抗體藥物,近期claudin 18.2雙抗藥物也迎來振奮人心的新進(jìn)展。

7月1日,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審批中心(CDE)受理Amgen/百濟(jì)神州的AMG 910臨床試驗申請。AMG 910是一款CD3/Claudin 18.2雙特異性抗體。目前處于I期臨床,主要目的是評價AMG910在claudin18.2陽性的胃癌或胃食管交界處癌成人受試者中的安全性和耐受性。


此前6月23日,Sparx Therapeutics在AACR-2020年會上首次公布了其claudin 18.2抗體和PD-L1/Claudin 18.2雙特異性抗體的臨床前結(jié)果。后者是目前為止全球首個PD-L1/ Claudin 18.2雙特異性抗體(SPX-301),臨床前研究小鼠接種實驗表明,SPX-301能有效地抑制穩(wěn)定表達(dá)claudin 18.2的MC38腫瘤生長,且具有統(tǒng)計學(xué)顯著(p=0.01)。(以上內(nèi)容轉(zhuǎn)載自邁杰轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué))

CLDN18.2靶向治療的十個問題

已有的臨床結(jié)果表明,Zolbetuximab治療胃癌具有顯著的療效和安全性。盡管大量的研究結(jié)果不斷涌現(xiàn),但靶向CLDN18.2在許多研究中的不同結(jié)果可能反映了測試群體的局限性,以及使用的界限值的差異。在接下來的部分中,我們將集中討論最近人們關(guān)注的10個問題,以期找到CLDN18.2治療的未來方向。

1. 是否有統(tǒng)一的檢測手段?

應(yīng)使用高度特異性的試劑來區(qū)分CLDN18.2和剪接變體(claudin 18.1)。CLAUDETECTTM18.2試劑盒(由Ganymed開發(fā),現(xiàn)由Astellas獲得)是一種半定量免疫組織化學(xué)試驗,首次用于人體研究和FAST研究。而MONO試驗是用抗CLDN18.2兔抗血清(Zymed)鑒定樣本。這可能部分解釋了這些試驗中不同的陽性閾值和療效。這里提倡使用統(tǒng)一的檢測手段來鑒別CLDN18.2。

2. 人口流行特征是什么?

CLDN18.2陽性群體的大量分布為其廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。FAST試驗和MONO試驗分別顯示了白人群體48%和45%的客觀分布。36%和24%的患者出現(xiàn)高表達(dá)水平。在其他試驗中,一些調(diào)查補(bǔ)充了CLDN18.2陽性患者的患病率。在日本的一項研究中,52%(135/262)的原發(fā)性腫瘤呈陽性(FAST的標(biāo)準(zhǔn)),這支持了在亞洲人中使用Zolbetuximab的治療評估。進(jìn)一步的研究表明,高CLDN18.2在美國樣本中達(dá)到34%,在亞洲樣本中達(dá)到24%。亞裔還是高加索人群體更符合條件還有待探索。HER-2總陽性率為10%,這表明,與HER-2的患病率(16.6%)相比,Zolbetuximab可使更多的人群受益。在FAST研究中,只有14%的CLDN18.2陽性患者同時表達(dá)HER-2,這表明CLDN18.2可以作為一個新的胃癌亞群的非重疊靶點。

3. CLDN 18.2作為預(yù)后的評判價值有多少?

與HER-2相似,CLDN18.2是否可以作為有意義的預(yù)后評判指標(biāo),以及與這一點相關(guān)的直接證據(jù)尚不清楚。首先,CLDN18.2表達(dá)水平是否與Lauren亞型以及癌癥基因組圖譜(TCGA)和亞洲癌癥研究小組(ACRG)的分子亞型相關(guān)存在爭議。另外,CLDN18.2的相關(guān)性在彌漫型還是在腸道亞型中更高,或有無顯著性差異是有爭議的。然而,在一個高加索人群的研究(n=481)中,CLDN18.2的表達(dá)水平與Lauren亞型之間沒有顯著的相關(guān)性,而高表達(dá)的CLDN18.2與EBV狀態(tài)、TCGA分子亞型相關(guān)。另一種組織微陣列分析(n=523)證實了這一點,其中CLDN18.2陽性與EBV相關(guān)癌癥和彌漫型相關(guān)。其次,基因改變值得我們關(guān)注。近年來,CLDN18-ARHGAP26/6融合在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的彌漫型胃癌中普遍存在,顯示以奧沙利鉑/氟嘧啶為基礎(chǔ)的化療無效。因此,融合狀態(tài)可作為有效性的有效反應(yīng)預(yù)測因子。組織學(xué)樣本顯示,浸潤前沿的claudin18與增殖潛能呈負(fù)相關(guān)。有必要進(jìn)一步分析以確定其預(yù)后價值。

4. 是否需要新的界限值?

值得注意的是,CLDN18.2水平的界限值在不同的試驗中有所不同。首先,MONO試驗和FAST試驗之間存在PFS差異(14.5周vs.7.5個月),這可能與患者狀態(tài)和不同的界限值(由不同的測試試劑引起)有關(guān)。其次,相對于中等水平,對高表達(dá)水平的CLDN18.2(≥75%腫瘤細(xì)胞中強(qiáng)度≥2+)進(jìn)行亞組分析,總有更好的療效(16.6個月vs.9.3個月)。然而,在MONO研究中,≥70%腫瘤細(xì)胞中≥2+CLDN18.2的患者獲得相同的ORR。III期試驗(NCT03505320)的靈感就是為了進(jìn)一步證實這一點,使患者獲得與FAST試驗一樣高的水平。進(jìn)一步的研究,調(diào)查CLDN18.2表達(dá)的最佳界限值是有必要的。不同的檢測試劑和患者群體(種族)是否需要唯一的界限值也需要進(jìn)一步的探索。

5. Zolbetuximab是否有資格成為第二位的靶向候選藥物(與HER-2相比)?

毫無疑問,Zolbetuximab在HER-2陽性進(jìn)展期胃癌患者的靶向治療中處于領(lǐng)先地位。EOX+zolbetuximab治療效果最好(13.2個月),可與ToGA(13.3個月)相比較,顯示其更大的潛力,成為胃癌的第二個有希望的靶點。CLDN18.2高表達(dá)亞組(16.6個月)的mOS甚至優(yōu)于ToGA(13.8個月)。與Trastuzumab相似,惡心和嘔吐是最常見和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。到目前為止,還沒有觀察到與Zolbetuximab相關(guān)的治療耐藥性。盡管在FAST研究中CLDN18.2和HER-2共表達(dá)顯示對Zolbetuximab有效,但針對CLDN18.2陽性/HER-2陽性以及CLDN18.2陽性/HER-2陰性患者的試驗仍在進(jìn)行中。

6. 聯(lián)合治療會取得更好的效果嗎?

目前,臨床熱點主要集中在靶向藥物與化療/免疫治療的協(xié)同作用上。雖然目前尚無聯(lián)合免疫治療的報道,但靶向CLDN18.2理論上可促進(jìn)T細(xì)胞浸潤和抗原遞呈,從而提高免疫檢查點抑制劑的療效。像bevacizumab這樣的抗血管生成藥物可以啟動參與ADCC的IgG下游效應(yīng)器,從而幫助Zolbetuximab發(fā)揮作用;煵粌H可以增強(qiáng)Zolbetuximab誘導(dǎo)的ADCC,而且可以直接誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。此外,化療通過增加CLDN18.2的表達(dá)使腫瘤細(xì)胞對Zolbetuximab更敏感,隨后誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子。臨床前和臨床資料均表明,化療方案可幫助Zolbetuximab提高對CLDN18.2陽性進(jìn)展期胃癌患者的生存率。

2018年,一項在高加索人種中的II期試驗(NCT03505320)對HER-2陰性/CLDN18.2陽性的不可切除胃癌/GEJ癌癥應(yīng)用Zolbetuximab+mFOLFOX進(jìn)行了評估。除有效性和安全性外,還將評估Zolbetuximab的藥代動力學(xué)和免疫原性。接下來將進(jìn)行一項III期試驗(NCT03504397),將在更大的人群中調(diào)查Zolbetuximab+mFOLFOX的聯(lián)合療效。另一種一線治療選擇CAPOX也將在III期試驗(NCT03653507)中與Zolbetuximab聯(lián)合,以驗證其療效。

然而,考慮到東西方人群的差異,三種藥物聯(lián)合使用所增加的毒性大于療效,這在亞洲人身上很難復(fù)制。為了在保持療效的同時避免不耐受,順鉑+氟尿嘧啶(S-1)作為一線治療方法有望與Zolbetuximab聯(lián)合應(yīng)用。亞洲人群中CLDN18.2陽性患者值得更多考量。

7. 有沒有其他的靶向劑?

其他具有高選擇性和親和力的分子,如GB7004-09hu15和IMAB362-VCME,具有很強(qiáng)的抗腫瘤作用,但毒性較小。他們證明了抗體偶聯(lián)藥物在CLDN18.2靶點上的應(yīng)用,也為臨床探索提供了新的思路。此外,利用高選擇性分化抗原的CLDN18.2特異性表位作為抗原載體進(jìn)行免疫接種,可產(chǎn)生殺瘤潛力并抑制轉(zhuǎn)移。

8. CAR-T細(xì)胞治療胃癌有效嗎?

由于CLDN18.2的高特異性有助于T細(xì)胞識別腫瘤,因此被用于嵌合抗原受體T(CAR-T)細(xì)胞治療。盡管CAR-T細(xì)胞治療在實體瘤中曾遭遇挫折,但由于與標(biāo)準(zhǔn)療法相比,PDX模型可驗證體內(nèi)療效,因此可能會取得突破性進(jìn)展,證明CLDN18.2特異性CAR-T細(xì)胞可作為其他潛在CLDN18.2陽性腫瘤的有前途的治療策略,特別是胃癌。

正在進(jìn)行的I期研究(NCT03159819)探討了CLDN18.2特異性CAR-T細(xì)胞的臨床應(yīng)用,包括安全性、耐受性和細(xì)胞動力學(xué)。針對12例CLDN18.2陽性實體瘤患者,其中胃癌7例。在11名可評估的受試者中,1名獲得CR(胃癌),3名患PR(包括2名胃癌),5名患者獲得SD,2名患者疾病進(jìn)展。胃癌的ORR為42.8%(3/7),總ORR達(dá)33.3%,mPFS為130天。

9. 胃癌中CAR-T細(xì)胞治療安全嗎?

盡管CAR-T細(xì)胞治療因其毒性如細(xì)胞因子風(fēng)暴而具有挑戰(zhàn)性,但臨床前研究和正在進(jìn)行的試驗緩解了這種擔(dān)憂。Jiang等人將T細(xì)胞與抗原結(jié)合元件hu8E5?2I結(jié)合,構(gòu)建了CLDN18.2 CAR-T細(xì)胞,表明它不僅賦予CAR-T細(xì)胞強(qiáng)大的清除小鼠CLDN18.2陽性細(xì)胞的能力,而且對PDX模型正常組織無明顯毒性。I期試驗報告沒有嚴(yán)重的胃毒性或細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS),除了淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少外,沒有觀察到4級不良事件。輕微的靶向非腫瘤效應(yīng)可能與獨特的腫瘤微環(huán)境有關(guān)。

10. 如何改進(jìn)CAR-T細(xì)胞治療?

在PDX模型中,CD3和CLDN18.2的雙特異性T細(xì)胞接合器(BiTEs)被設(shè)計成具有兩個結(jié)合位點。因此,BiTEs可通過結(jié)合其CD3和靶向CLDN18.2來引導(dǎo)T細(xì)胞,從而改善ADCC,且毒性小。這種療法被證明優(yōu)于傳統(tǒng)療法。CLDN18.2的新型四價雙特異性(TetraBi)抗體顯示出令人印象深刻的抗腫瘤活性,提供了比雙特異性形式更好的療效。在臨床前研究中,盡管BiTEs在PDX模型上取得了成功,但原位模型的效果和安全性是否會保持樂觀仍不確定。雖然沒有顯著的不良事件報告,但發(fā)生了1級或2級的CAR-T細(xì)胞治療特異性CRS,提示細(xì)胞因子風(fēng)暴可能在理論上挑戰(zhàn)臨床應(yīng)用。接下來,一些正在進(jìn)行的I期試驗正在探索CLDN18.2 CAR-T細(xì)胞治療在更大規(guī)模人群中的治療濃度和安全性,包括劑量限制毒性和最大耐受劑量(NCT03874897,NCT03890198)。它們將提供療效的證據(jù)。

CLDN18.2靶向治療的未來

首先,CLDN18.2可能是繼HER-2之后胃癌的第二重要靶點。在高表達(dá)的人群,它甚至超過了HER-2。FAST試驗中OS的療效不亞于HER-2。需要進(jìn)一步研究以確定CLDN18.2水平的理想界限值,以獲得最佳效益。

第二,聯(lián)合治療是值得期待的。隨著Zolbetuximab聯(lián)合化療方案的興起,與其他靶向藥物聯(lián)合治療可能也值得研究。值得注意的是,聯(lián)合應(yīng)用Zolbetuximab和免疫治療可刺激T細(xì)胞浸潤,這與免疫檢查點抑制劑相協(xié)調(diào)。

最后,更多的預(yù)測預(yù)后的意義需要進(jìn)一步的調(diào)查。分子亞型在指導(dǎo)精確的藥物治療方面具有更大的潛力,如CLDN18-ARHGAP26/6融合,表明生存率和化療抵抗力較差。更多的CLDN18.2的預(yù)測因子可以被探索和驗證,從而使特殊人群受益。

CLDN18.2在HER-2陰性胃癌患者中是一個很有前途的靶點,不僅選擇性高,而且在人群患病率方面也很有潛力,是胃癌靶向治療的理想補(bǔ)充。新型抗體zolbtuximab,無論是單藥治療還是聯(lián)合化療,都顯示出顯著的優(yōu)越療效和安全性。CLDN18.2CAR-T細(xì)胞治療最近以其優(yōu)異的表現(xiàn)探索了另一種可能性。該策略將進(jìn)展到第三階段臨床試驗,當(dāng)與其他療法相結(jié)合時,將可能進(jìn)一步的提升療效。隨著分子結(jié)構(gòu)和臨床試驗的不斷完善,抗CLDN18.2治療將完美地回答各種疑問,并在未來帶來更多驚喜。

參考文獻(xiàn):

1. Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr; 32(2): 263–270.

2. clinicaltrials.gov

3. 各公司官網(wǎng)

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