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前言

在過(guò)去的幾年里，制藥行業(yè)的數(shù)據(jù)數(shù)字化有了很大的增長(zhǎng)。然而，數(shù)字化帶來(lái)的挑戰(zhàn)是如何應(yīng)用這些數(shù)據(jù)來(lái)解決復(fù)雜的臨床問(wèn)題。這激發(fā)了人工智能的使用，因?yàn)樗�可以通過(guò)增強(qiáng)的自動(dòng)化處理大量數(shù)據(jù)。人工智能是一個(gè)以技術(shù)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)，包括各種先進(jìn)的工具和網(wǎng)絡(luò)，可以模仿人類的智能。同時(shí)，它不會(huì)威脅到完全取代人類的存在。人工智能利用能夠解釋和學(xué)習(xí)輸入數(shù)據(jù)的系統(tǒng)和軟件，為實(shí)現(xiàn)特定的目標(biāo)做出獨(dú)立的決定。人工智能在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用正在不斷擴(kuò)大。

人工智能

人工智能涉及多個(gè)方法領(lǐng)域，如推理、知識(shí)表示、解決方案搜索，其中包括機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）的基本范式。ML的一個(gè)子領(lǐng)域是深度學(xué)習(xí)（DL），它涉及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）。它們包括一組相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜計(jì)算元素，涉及類似于人類生物神經(jīng)元的“感知”，模擬人類大腦中電脈沖的傳輸。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)涉及各種類型，包括多層感知器（MLP）網(wǎng)絡(luò)、遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNNs）、和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNNs）。更復(fù)雜的形式包括Kohonen網(wǎng)絡(luò)、RBF網(wǎng)絡(luò)、LVQ網(wǎng)絡(luò)、反向傳播網(wǎng)絡(luò)和ADALINE網(wǎng)絡(luò)。下圖總結(jié)了人工智能的方法域示例。

人工智能助力藥物篩選

發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)一種化學(xué)藥物的過(guò)程可能需要10年以上，平均花費(fèi)28億美元。即便如此，90％的治療性分子未能通過(guò)II期臨床試驗(yàn)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。最近鄰近算法、RF、極限學(xué)習(xí)、SVMs和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNNs）等算法可用于基于合成可行性的虛擬篩選（VS），也可預(yù)測(cè)體內(nèi)的活性和毒性。一些大型生物制藥公司，如拜耳、羅氏和輝瑞，已經(jīng)與IT公司開(kāi)展合作開(kāi)發(fā)人工智能平臺(tái)，用于在腫瘤免疫學(xué)和心血管疾病等領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)治療方法。

理化性質(zhì)預(yù)測(cè)

藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，如溶解度、分配系數(shù)（logP）、電離度和內(nèi)在通透性，都會(huì)間接影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性和靶向受體，因此，在設(shè)計(jì)新藥時(shí)必須加以考慮。不同的人工智能工具可以用來(lái)預(yù)測(cè)物理化學(xué)性質(zhì)。例如，ML使用之前在復(fù)合優(yōu)化過(guò)程中產(chǎn)生的大數(shù)據(jù)集來(lái)訓(xùn)練程序。藥物設(shè)計(jì)的算法包括分子描述、勢(shì)能測(cè)量、分子周圍的電子密度和三維原子坐標(biāo)，通過(guò)DNN生成可行的分子，從而預(yù)測(cè)其性質(zhì)。

生物活性預(yù)測(cè)

藥物分子的療效取決于它們對(duì)靶蛋白或受體的親和力。對(duì)靶蛋白沒(méi)有任何相互作用或親和力的藥物分子將不能提供治療反應(yīng)。在某些情況下，開(kāi)發(fā)出的藥物分子可能與非預(yù)期的蛋白質(zhì)或受體相互作用，導(dǎo)致毒性。因此，藥物靶向結(jié)合親和力（DTBA）是預(yù)測(cè)藥物與靶點(diǎn)相互作用的關(guān)鍵�；�于人工智能的方法可以通過(guò)考慮藥物及其靶點(diǎn)的特性或相似性來(lái)測(cè)量藥物的結(jié)合親和力�；�于特征的相互作用識(shí)別藥物和靶點(diǎn)的化學(xué)成分以確定特征向量。相反，基于相似性的相互作用考慮了藥物與靶點(diǎn)之間的相似性，并假設(shè)相似的藥物將與相同的靶點(diǎn)相互作用。

網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用程序，如ChemMapper和相似集成方法（SEA）可用于預(yù)測(cè)藥物與靶點(diǎn)的相互作用。許多涉及ML和DL的策略已被用于確定DTBA，如KronRLS、SimBoost、DeepDTA和PADME�；�于ML的方法，如KronRLS，評(píng)估藥物和蛋白質(zhì)分子之間的相似性以確定DTBA。類似地，SimBoost使用回歸樹(shù)來(lái)預(yù)測(cè)DTBA，同時(shí)考慮基于特征和基于相似性的交互。

毒性預(yù)測(cè)

預(yù)測(cè)藥物分子的毒性對(duì)于避免毒性作用至關(guān)重要。以細(xì)胞為基礎(chǔ)的體外試驗(yàn)通常被用作初步研究，然后是動(dòng)物研究來(lái)確定化合物的毒性，增加了藥物發(fā)現(xiàn)的費(fèi)用。一些基于網(wǎng)絡(luò)的工具，如LimTox、pkCSM、admetSAR和Toxtree，可以幫助降低成本。先進(jìn)的基于人工智能的方法尋找化合物之間的相似性或根據(jù)輸入特征預(yù)測(cè)化合物的毒性。由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院、環(huán)境保護(hù)署（EPA）和美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）組織的Tox21數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)賽是一項(xiàng)倡議，旨在評(píng)估幾種預(yù)測(cè)12707種環(huán)境化合物和藥物毒性的計(jì)算技術(shù)。名為DeepTox的ML算法脫穎而出，它通過(guò)識(shí)別分子化學(xué)描述內(nèi)的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)特征，如分子量（MW）和范德華力，并可根據(jù)預(yù)定義的2500個(gè)毒性基團(tuán)特征有效地預(yù)測(cè)分子的毒性。藥物發(fā)現(xiàn)中使用的不同人工智能工具如下表所示。

人工智能助力藥物設(shè)計(jì)

靶蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)

在開(kāi)發(fā)化學(xué)藥物的過(guò)程中，預(yù)測(cè)靶蛋白的結(jié)構(gòu)對(duì)于設(shè)計(jì)藥物分子至關(guān)重要。人工智能可以通過(guò)預(yù)測(cè)3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)來(lái)幫助基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樵O(shè)計(jì)要符合目標(biāo)蛋白位點(diǎn)的化學(xué)環(huán)境，從而有助于在合成或生產(chǎn)前預(yù)測(cè)化合物對(duì)靶點(diǎn)的影響以及安全考量。以DNNs為基礎(chǔ)的人工智能工具AlphaFold分析了相鄰氨基酸之間的距離和肽鍵的對(duì)應(yīng)角度，預(yù)測(cè)了靶點(diǎn)蛋白的三維結(jié)構(gòu)，并在43個(gè)結(jié)構(gòu)中正確預(yù)測(cè)了25個(gè)。

藥物－蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè)

藥物與蛋白質(zhì)的相互作用對(duì)治療的成功起著至關(guān)重要的作用。預(yù)測(cè)藥物與受體或蛋白質(zhì)的相互作用對(duì)于理解藥物的療效和有效性、允許藥物的再利用以及防止多藥理學(xué)是至關(guān)重要的。各種人工智能方法在精確預(yù)測(cè)配體－蛋白質(zhì)相互作用方面非常有用，確保了更好的治療效果。

人工智能預(yù)測(cè)藥物－靶點(diǎn)相互作用的能力也被用來(lái)幫助改變現(xiàn)有藥物的用途和避免多藥理學(xué)。改變現(xiàn)有藥物的用途可以直接用于第二階段臨床試驗(yàn)。這也減少了開(kāi)支，因?yàn)榕c新開(kāi)發(fā)的藥品實(shí)體相比（4130萬(wàn)美元），重新啟動(dòng)現(xiàn)有藥品的成本約為840萬(wàn)美元�！白飷宏P(guān)聯(lián)”方法可用于預(yù)測(cè)藥物和疾病的創(chuàng)新關(guān)聯(lián)，這是一個(gè)基于知識(shí)或計(jì)算驅(qū)動(dòng)的網(wǎng)絡(luò)。在計(jì)算驅(qū)動(dòng)的網(wǎng)絡(luò)中，ML方法被廣泛應(yīng)用，它利用了支持向量、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、邏輯回歸和DL等技術(shù)。

藥物－蛋白質(zhì)的相互作用也可以預(yù)測(cè)多藥理學(xué)的機(jī)會(huì)，這是藥物分子與多個(gè)受體相互作用的趨勢(shì)，產(chǎn)生非靶向不良反應(yīng)。人工智能可以根據(jù)多藥理學(xué)的基本原理設(shè)計(jì)一種新的分子，并幫助產(chǎn)生更安全的藥物分子。像SOM這樣的人工智能平臺(tái)，加上現(xiàn)有的龐大數(shù)據(jù)庫(kù)，可以用來(lái)將幾種化合物與眾多目標(biāo)和非目標(biāo)聯(lián)系起來(lái)。貝葉斯分類器和SEA算法可用于建立藥物藥理特征與其可能靶點(diǎn)之間的聯(lián)系。

從頭藥物設(shè)計(jì)

在過(guò)去的幾年里，從頭設(shè)計(jì)藥物的方法被廣泛應(yīng)用于藥物分子的設(shè)計(jì)。傳統(tǒng)的從頭設(shè)計(jì)方法正在被進(jìn)化的DL方法所取代，前者存在合成路線復(fù)雜、難以預(yù)測(cè)新分子生物活性的缺點(diǎn)。Popova等人開(kāi)發(fā)了用于從頭藥物合成的結(jié)構(gòu)進(jìn)化策略的強(qiáng)化學(xué)習(xí)，包括生成和預(yù)測(cè)DNN來(lái)開(kāi)發(fā)新化合物。Merk等人同時(shí)利用生成性AI模型來(lái)設(shè)計(jì)維甲酸X和PPAR激動(dòng)劑分子，在不需要復(fù)雜規(guī)則的情況下具有理想的治療效果。作者成功地設(shè)計(jì)了五個(gè)分子，其中四個(gè)在細(xì)胞檢測(cè)中表現(xiàn)出良好的調(diào)節(jié)活性。人工智能參與分子的從頭設(shè)計(jì)對(duì)制藥行業(yè)是有益的，因?yàn)樗�具有各種優(yōu)勢(shì)，例如提供在線學(xué)習(xí)和同時(shí)優(yōu)化已經(jīng)學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)，以及建議化合物的可能合成路線，從而實(shí)現(xiàn)快速的先導(dǎo)設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)。

人工智能助力醫(yī)藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)

一種新的藥物分子的發(fā)現(xiàn)需要它隨后以一種合適的劑型與期望的給藥特性相結(jié)合。在這方面，人工智能可以取代舊的試錯(cuò)法。借助QSPR，各種計(jì)算工具可以解決配方設(shè)計(jì)領(lǐng)域遇到的問(wèn)題，如穩(wěn)定性問(wèn)題、溶解性、孔隙率等。決策支持工具使用基于規(guī)則的系統(tǒng)，根據(jù)藥物的物理化學(xué)屬性選擇賦形劑的類型、性質(zhì)和數(shù)量，并通過(guò)反饋機(jī)制進(jìn)行操作，以監(jiān)控整個(gè)過(guò)程并間歇性地對(duì)其進(jìn)行修改。

人工智能助力制藥制造

隨著制造過(guò)程的日益復(fù)雜，以及對(duì)效率和更好產(chǎn)品質(zhì)量要求的不斷提高，現(xiàn)代制造系統(tǒng)正試圖將人類知識(shí)傳授給機(jī)器，不斷改變制造實(shí)踐。人工智能在制造業(yè)中的應(yīng)用可以證明是對(duì)制藥行業(yè)的一個(gè)推動(dòng)。流體動(dòng)力學(xué)計(jì)算（CFD）等工具使用雷諾平均Navier－Stokes求解器技術(shù)，研究不同設(shè)備（如攪拌槽）中攪拌和應(yīng)力水平的影響，使制藥操作自動(dòng)化。類似的系統(tǒng)，如直接數(shù)值模擬和大渦模擬，涉及到解決制藥生產(chǎn)中復(fù)雜流動(dòng)問(wèn)題的先進(jìn)方法。

人工智能助力質(zhì)量控制和質(zhì)量保證

從原材料生產(chǎn)所需產(chǎn)品包括各種參數(shù)的平衡。產(chǎn)品的質(zhì)量控制測(cè)試以及批次間一致性的維護(hù)都需要人工干預(yù)。在多種情況下，這可能不是最好的方法，表明了現(xiàn)階段人工智能實(shí)現(xiàn)的必要性。FDA修訂了現(xiàn)行的良好生產(chǎn)規(guī)范（cGMP），引入了一種“按設(shè)計(jì)質(zhì)量”的方法來(lái)理解控制藥品最終質(zhì)量的關(guān)鍵操作和具體標(biāo)準(zhǔn)。

人工智能也可用于在線制造過(guò)程的監(jiān)管，以達(dá)到產(chǎn)品的預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。采用了基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的凍干過(guò)程監(jiān)測(cè)，結(jié)合了自適應(yīng)進(jìn)化算法和局部搜索和反向傳播算法。這可用于預(yù)測(cè)特定操作條件下未來(lái)時(shí)間點(diǎn)（t＋Δt）的溫度和干燥濾餅厚度，最終有助于對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行檢查。此外，全面質(zhì)量管理專家系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)挖掘和各種知識(shí)發(fā)現(xiàn)技術(shù)可作為制定復(fù)雜決策的有價(jià)值方法，為智能質(zhì)量控制創(chuàng)造新技術(shù)。

人工智能助力臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)的目的是確定一種藥物在人類特定疾病條件下的安全性和有效性，需要6－7年的時(shí)間和大量的資金支持。然而，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的小分子十個(gè)里可能只有一個(gè)獲得成功，過(guò)低的成功率對(duì)工業(yè)界來(lái)說(shuō)是一個(gè)巨大的損失。這些失敗可能是由于病人選擇不當(dāng)、技術(shù)要求不足和基礎(chǔ)設(shè)施差造成的。然而，有了大量可用的數(shù)字醫(yī)療數(shù)據(jù)，這些故障可以通過(guò)人工智能的實(shí)施而減少。

病人的登記需要臨床試驗(yàn)時(shí)間的三分之一。臨床試驗(yàn)的成功可以通過(guò)招募合適的患者來(lái)保證，否則會(huì)導(dǎo)致約86％的失敗病例。AI可以通過(guò)使用患者特定基因組－暴露組分析，幫助選擇特定的疾病人群，以便在臨床試驗(yàn)的第二和第三階段招募，這有助于早期預(yù)測(cè)所選患者的可用藥物靶點(diǎn)。臨床前發(fā)現(xiàn)分子以及在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前通過(guò)使用人工智能的其他方面（如預(yù)測(cè)性ML和其他推理技術(shù)）預(yù)測(cè)先導(dǎo)化合物，有助于早期預(yù)測(cè)通過(guò)臨床試驗(yàn)的先導(dǎo)分子，并考慮選定的患者群體。

從臨床試驗(yàn)中退出的病人占臨床試驗(yàn)失敗的30％，為完成試驗(yàn)創(chuàng)造了額外的招募要求，造成了時(shí)間和金錢的浪費(fèi)。這可以通過(guò)密切監(jiān)視患者并幫助他們遵循臨床試驗(yàn)的預(yù)期方案來(lái)避免。AiCure開(kāi)發(fā)的移動(dòng)軟件在第二階段試驗(yàn)中監(jiān)測(cè)精神分裂癥患者的常規(guī)藥物攝入，使患者的依從率提高了25％，確保了臨床試驗(yàn)的成功完成。

人工智能在制藥工業(yè)的市場(chǎng)前景

為了降低與醫(yī)藥開(kāi)發(fā)相關(guān)的財(cái)務(wù)成本和失敗幾率，制藥公司正轉(zhuǎn)向人工智能。人工智能市場(chǎng)從2015年的2億美元增加到2018年的7億美元，預(yù)計(jì)到2024年將增至50億美元。從2017年到2024年，預(yù)計(jì)增長(zhǎng)40％，這表明人工智能可能會(huì)徹底改變制藥和醫(yī)療行業(yè)。許多制藥公司已經(jīng)并正在繼續(xù)投資于人工智能，并與人工智能公司合作開(kāi)發(fā)必要的醫(yī)療保健工具。

不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)外領(lǐng)先的AI制藥平臺(tái)有：Schr?dinger、 Exscientia、AbCellera Biologics、Recursion Pharmaceuticals、Atomwise、Benevolent 、 Insilico（英矽智能） 、硅康醫(yī)藥、Insitro、Cyclica等等。

國(guó)內(nèi)利用AI從事藥物研發(fā)領(lǐng)域相關(guān)開(kāi)發(fā)的企業(yè)有：湃隆生物、望石智慧、晶泰科技、宇道生物、費(fèi)米子、燧坤智能、未知君、METiS、星亢原生物、奧睿藥業(yè)、水木未來(lái)、科輝智藥、武漢智化科技、新合生物、云深智藥、百圖生科、阿爾脈生物、康邁迪森、英飛智藥、億藥科技、智藥科技、賽恪科技、南京雙運(yùn)生物、深度智耀、星藥科技、分迪科技、創(chuàng)騰科技等等。

采用人工智能的持續(xù)挑戰(zhàn)

人工智能的整個(gè)成功取決于大量數(shù)據(jù)的可用性，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)用于為系統(tǒng)提供的后續(xù)訓(xùn)練。從不同的數(shù)據(jù)庫(kù)提供商訪問(wèn)數(shù)據(jù)可能會(huì)給公司帶來(lái)額外的成本，數(shù)據(jù)也應(yīng)該是可靠的和高質(zhì)量的，以確保準(zhǔn)確的結(jié)果預(yù)測(cè)。阻礙人工智能在制藥行業(yè)全面采用的其他挑戰(zhàn)包括：缺乏操作基于人工智能平臺(tái)的熟練人員、小型組織的預(yù)算有限、擔(dān)心替換人類導(dǎo)致失業(yè)、對(duì)人工智能產(chǎn)生的數(shù)據(jù)持懷疑態(tài)度以及黑箱現(xiàn)象。

盡管如此，人工智能已被多家制藥公司采用，預(yù)計(jì)到2022年，制藥行業(yè)通過(guò)基于人工智能的解決方案將創(chuàng)造21．99億美元的收入。制藥組織需要弄清楚人工智能技術(shù)在解決問(wèn)題方面的潛力，并了解可以實(shí)現(xiàn)的合理目標(biāo)。擁有熟練的數(shù)據(jù)科學(xué)家、對(duì)人工智能技術(shù)有充分了解的軟件工程師，對(duì)公司的業(yè)務(wù)目標(biāo)和研發(fā)目標(biāo)有清晰的理解，才可以充分利用人工智能平臺(tái)的潛力。

展望

人工智能的進(jìn)步正不斷地致力于減少制藥公司面臨的挑戰(zhàn)，影響藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程以及產(chǎn)品的整個(gè)生命周期，這表現(xiàn)在該行業(yè)初創(chuàng)企業(yè)數(shù)量的增加。當(dāng)前的醫(yī)療保健部門正面臨著一些復(fù)雜的挑戰(zhàn)，例如藥物和治療費(fèi)用的增加，而社會(huì)需要在這一領(lǐng)域進(jìn)行具體的重大變革。隨著人工智能在醫(yī)藥產(chǎn)品制造中的應(yīng)用，可以根據(jù)患者個(gè)人的需要制造具有所需劑量、釋放參數(shù)和其他所需方面的個(gè)性化藥物。使用最新的基于人工智能的技術(shù)不僅可以加快產(chǎn)品上市所需的時(shí)間，而且還可以提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)過(guò)程的整體安全性，在提高成本效益的同時(shí)，更好地利用現(xiàn)有資源。

對(duì)于這些技術(shù)的應(yīng)用，最令人擔(dān)憂的是隨之而來(lái)的失業(yè)以及實(shí)施人工智能所需的嚴(yán)格法規(guī)。然而，這些系統(tǒng)只是為了使工作更簡(jiǎn)單，而不是完全取代人類。人工智能不僅有助于快速、無(wú)障礙地識(shí)別符合的化合物，而且有助于為這些分子的合成路線提供建議，以及對(duì)所需化學(xué)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)，以及對(duì)藥物－靶相互作用及其SAR的理解。

人工智能還可以為進(jìn)一步將開(kāi)發(fā)的藥物納入其正確的劑型以及優(yōu)化其做出重大貢獻(xiàn)，此外，它還可以幫助快速?zèng)Q策，從而加快生產(chǎn)質(zhì)量更好的產(chǎn)品，同時(shí)保證批次間的一致性。人工智能也有助于在臨床試驗(yàn)中確定產(chǎn)品的安全性和有效性，并通過(guò)全面的市場(chǎng)分析和預(yù)測(cè)確保產(chǎn)品在市場(chǎng)上的適當(dāng)定位和成本。雖然目前市場(chǎng)上還沒(méi)有采用基于人工智能的方法開(kāi)發(fā)的藥物，而且在實(shí)施這項(xiàng)技術(shù)方面仍然存在一些具體的挑戰(zhàn)，但人工智能很可能在不久的將來(lái)成為制藥工業(yè)中一種無(wú)價(jià)的工具。

參考文獻(xiàn)：

1．Artificial intelligence in drug discovery and development． DrugDiscov Today． 2020 Oct 21；S1359－6446（20）30425－6．