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前言

免疫檢查點抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)迅速改變了多種癌癥的治療模式，在過去的十年中，從2011年CTLA－4抑制劑在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中的首次批準(zhǔn)開始，到目前PD－（L）1抑制劑已經(jīng)成為20多種不同癌癥適應(yīng)癥治療的常規(guī)手段。

這種顯著的轉(zhuǎn)變在很大程度上是由ICI帶來的前所未有的緩解持久性所推動的，即使沒有持續(xù)治療，反應(yīng)也可能持續(xù)數(shù)年。然而，除了在某些疾病中（例如黑色素瘤、默克爾細胞、霍奇金淋巴瘤、MSI－H腫瘤）的患者對單藥PD－1阻斷有較高的響應(yīng)率（40％?70％）外，大多數(shù)其他癌癥適應(yīng)癥的緩解率僅為10–25％。此外，即使在最初對ICIs有反應(yīng)的患者中，疾病最終也可能進展。

對ICIs的耐藥分為兩大類：1）原發(fā)性耐藥，通常指完全沒有反應(yīng)，而是迅速或最終進展為ICIs的患者；2）獲得性抵抗，指的是患者對治療有一段時間的初始反應(yīng)，然后最終出現(xiàn)疾病進展。

目前應(yīng)對原發(fā)性耐藥，人們通常采用聯(lián)合治療，以擴大應(yīng)答人群。例如，在肺癌、乳腺癌和胃癌ICIs與化療的聯(lián)合以及在RCC的多靶點TKIs和膀胱癌的FGFR抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。此外，對于初始ICI反應(yīng)的預(yù)測性生物標(biāo)志物也已經(jīng)進行了廣泛的研究。PD－L1表達、腫瘤突變負荷、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）或相關(guān)基因表達特征已被探索為潛在預(yù)測因子，目前正在研究各種其他標(biāo)記物。相反地，目前還沒有被批準(zhǔn)的治療來規(guī)避或逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥，關(guān)于ICIs獲得性耐藥的特征或機制的研究也很少。

ICI獲得性耐藥的發(fā)生率

研究匯總了ICI在不同腫瘤臨床研究的獲得性耐藥數(shù)據(jù)，可以明顯看出，獲得性耐藥的比率在多種疾病類型中的表現(xiàn)有所不同。

更普遍地說，在不同的腫瘤類型中，PD－1抑制劑的總應(yīng)答率與應(yīng)答者獲得性耐藥的頻率之間似乎呈反比關(guān)系。

ICI獲得性耐藥的機制

盡管許多病例有不確定或未知的機制，ICI的耐藥機制大致可分為以下幾類：1）抗原提呈機制缺陷；2）IFN－γ信號通路缺陷；3）新抗原丟失；4）腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制；5）其它抑制檢查點。

抗原提呈機制缺陷

T細胞介導(dǎo)免疫的激活依賴于抗原呈遞細胞的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）上抗原的識別，而β－2－微球蛋白（B2M）是負責(zé)穩(wěn)定細胞表面的MHC 1類分子和促進抗原肽裝載的關(guān)鍵基因。B2M功能缺失突變可導(dǎo)致MHC I缺失，導(dǎo)致腫瘤逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視。此外，還有許多其它未知的基因或細胞因子可能調(diào)節(jié)MHC 1表達，從而影響對ICI的抗性。

IFN－γ信號通路缺陷

效應(yīng)T細胞分泌IFN－γ通過JAK－STAT途徑觸發(fā)腫瘤細胞的信號級聯(lián)，介導(dǎo)MHCⅠ和PD－L1表達，并可通過多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡。在這一途徑中，關(guān)鍵的第一步是通過IFN－γ與異二聚IFNGR1／IFNGR2的結(jié)合激活受體相關(guān)激酶JAK1和JAK2。最近的臨床研究報告了JAK1或JAK2失活突變的病例，這些突變可能促進了ICI耐藥性的進展。

新抗原丟失

新抗原特異性T細胞可能是ICIs發(fā)揮作用的關(guān)鍵驅(qū)動因素。因此，通過克隆選擇、表觀遺傳抑制或拷貝數(shù)丟失，編碼腫瘤特異性新抗原的體細胞突變的丟失可能導(dǎo)致隨后的免疫逃避和臨床進展。

腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制

在臨床前模型中，在PI3K活性調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用的抑癌基因PTEN的缺失增加了免疫抑制細胞因子的表達，降低了T細胞效應(yīng)因子IFN－γ的表達，導(dǎo)致抑制T細胞介導(dǎo)的浸潤和免疫。在獲得性耐藥的病例中也觀察到PTEN的丟失。

類似于PTEN丟失，WNT－β－catenin活性與免疫抑制細胞因子的產(chǎn)生、樹突狀細胞啟動的改變、調(diào)節(jié)性T細胞的促進以及黑色素瘤中T細胞浸潤的缺乏有關(guān)，支持β－catenin在ICI抵抗中的作用。

其它抑制檢查點

一些報告描述了獲得性耐藥時其他T細胞檢查點的上調(diào)表達，包括TIM3、LAG3和VISTA。盡管這些檢查點在某些情況下可能在功能上與T細胞衰竭和終末期功能障礙有關(guān)，但它們也可能與T細胞活化有關(guān)。因此，可能需要額外的數(shù)據(jù)來理解這些例子中的功能性T細胞狀態(tài)，以及最終對獲得性耐藥的貢獻。

ICI獲得性耐藥機制研究的挑戰(zhàn)

研究免疫治療獲得性耐藥的機制存在諸多挑戰(zhàn)，主要挑戰(zhàn)包括：

1． 缺乏用于定義、分類和應(yīng)用獲得性耐藥的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；

為了分析和解釋多重研究的結(jié)果，應(yīng)建立明確一致的界定獲得性耐藥的框架。例如，在EGFR突變型肺癌中，制定了相對簡單但具體的指導(dǎo)方針，以定義獲得性耐藥患者。規(guī)定的EGFR標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)具有1）記錄對治療的初始客觀響應(yīng)或顯著且持久的（大于6個月）臨床收益；以及2）在EGFR－TKI持續(xù)治療期間的最后30天內(nèi)出現(xiàn)疾病的全身進展。這些標(biāo)準(zhǔn)似乎很簡單，不言而喻，但確實有助于對評估新的治療方法在耐藥性和機制方面保持一致性。而對于免疫治療的獲得性耐藥，目前尚無這樣的統(tǒng)一定義。

2． 難以獲得最佳的腫瘤樣本進行分析；

與分子靶向治療相比，對ICI的響應(yīng)更低，而對ICI獲得性耐藥的發(fā)生更為特殊。例如，在EGFR突變型肺癌中，約80％的患者接受osimertinib治療后最初會有應(yīng)答，幾乎所有應(yīng)答者最終都會產(chǎn)生獲得性耐藥性。在這種情況下，常規(guī)收集治療前組織是合理有效的。

然而，對于ICIs，一開始對治療敏感的患者比例要小得多，而且在那些確實有反應(yīng)的患者中，獲得性耐藥的發(fā)展是可變的。因此，在對獲得性耐藥特別感興趣的研究中，在基線時收集所有患者的組織是非常低效的�？偟膩碚f，對ICIs的后天耐藥的更不可預(yù)測性使得設(shè)計和執(zhí)行成功的相關(guān)研究變得困難。

3． 缺乏常規(guī)、有效的工具來全面探究和發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫耐藥機制；

在靶向治療分析中，使用大量的新一代DNA和RNA測序已經(jīng)成功地確定了獲得性耐藥的主要驅(qū)動因素。然而，同樣集中在腫瘤樣本的大量DNA和RNA測序上，對ICIs耐藥性的研究僅發(fā)現(xiàn)了有限數(shù)量的獲得性基因改變。相反，對ICI的耐藥性可能更為微妙、動態(tài)和復(fù)雜，至少涉及三種相互作用（宿主、腫瘤、腫瘤微環(huán)境）和兩個部分（腫瘤內(nèi)和全身），因此需要對腫瘤和免疫細胞在遺傳學(xué)、功能狀態(tài)以及空間聯(lián)系等多方面進行更高分辨率的研究。

小結(jié)

ICI的獲得性耐藥是一種常見的臨床表型，對其機制的研究受到諸多障礙，研究相對較少。只有通過深入了解基礎(chǔ)生物學(xué)，允許免疫檢查點抑制劑以外的免疫治療方法的精確部署，才能獲得更有效的治療策略。這需要我們協(xié)同努力克服重重障礙，以加深對獲得性抗ICI的內(nèi)在生物學(xué)的了解。這一進展最終將發(fā)展出未來更合理的藥物和細胞治療，以防止、規(guī)避或逆轉(zhuǎn)對ICI的耐藥性。

參考文獻：

1．Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors． Cancer Cell． 2020 April 13； 37（4）： 443–455．

       原文標(biāo)題 : 詳解ICI的獲得性耐藥機制