關(guān)注小藥說藥，一起成長！

前言

在過去十年中，攜帶放射性核素的單克隆抗體在癌癥治療（診斷和治療）中的應(yīng)用一直處于臨床研究中，越來越多具有不同性質(zhì)（半衰期、發(fā)射光譜、粒子或電子）的放射性核素得到評估。然而，到目前為止，臨床試驗中RIT放射性核素的選擇僅限于I－131、Y－90、Lu－177和Re－188、Bi－213和At－211。此外，F(xiàn)DA只批準(zhǔn)了兩種放射免疫療法（RIT）用于表達(dá)CD20抗原的血液腫瘤的靶向治療。

RIT依然面臨諸多挑戰(zhàn)，準(zhǔn)確的劑量測定對RIT至關(guān)重要；除了放射性核素的固有特性外，抗體的特性對RIT誘導(dǎo)不同的治療效果也有重要的影響，經(jīng)過內(nèi)化的放射性標(biāo)記抗體比靶向細(xì)胞膜的非內(nèi)化抗體導(dǎo)致更多的DNA雙鏈斷裂。

此外，實體癌的RIT應(yīng)用面臨著重大問題，例如由于抗體的滲透性，需要很大的治療劑量而引起的放射毒性，而抗體工程和放射性核素的新發(fā)現(xiàn)正試圖克服這些問題，RIT逐漸展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

RIT研究概況

總結(jié)過去10年中已發(fā)表的92篇RIT研究的出版物，可以發(fā)現(xiàn)67％與非實體腫瘤的RIT有關(guān)（62項研究），只有33％與實體腫瘤的RIT研究有關(guān)（30項研究），2013－2014年達(dá)到高峰。

非實體癌RIT的分類表明，對淋巴瘤（包括濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤）的研究非常突出，占調(diào)查的92．5％。相比之下，實體瘤的RIT在更多種類的靶點和腫瘤上進(jìn)行了評估，轉(zhuǎn)移性癌占所有研究的61．9％。

血液瘤的RIT治療

在本世紀(jì)頭十年中，積極的臨床結(jié)果導(dǎo)致FDA先后批準(zhǔn)了兩種放射免疫復(fù)合物，即2002年批準(zhǔn)的90Y－ibritumomab tiuxetan（Zevalin?，Bayer）和2003年批準(zhǔn)的131I－tositumomab（Bexxar?，GSK），這兩種藥物均基于鼠抗CD20單克隆抗體。二者最初均適用于治療復(fù)發(fā)性或難治性（R／R）、低度或濾泡性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B－NHL）患者，包括利妥昔單抗難治性濾泡性NHL患者。

這兩個藥物獲得批準(zhǔn)后，隨后人們進(jìn)行了RIT大量的臨床研究。

濾泡性淋巴瘤（FL）

在晚期FL的一線治療中，已證明90Y－ibritumomab tiuxetan和131I－rituximab的療效和良好耐受性。在FL中，使用90Y－ibritumomabtiuxetan對一線鞏固方案進(jìn)行的第二階段評估顯示了有希望的結(jié)果，與無鞏固策略相比，無進(jìn)展生存率（PFS）具有明顯優(yōu)勢。然而，使用131I－tositumomab的III期一線鞏固研究未能證明臨床益處。

關(guān)于R／R FL，90Y－ibritumomab tiuxetan的安全性和有效性已在I期研究中得到證明。III期試驗用131I－tositumomab評估RIT，然而，該試驗提前終止，因為只納入了14名患者，因此未能得出重要結(jié)論。

在邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）患者中，三項II期研究表明，90Y－ibritumomab tiuxetan在一線治療或鞏固治療中也有益處。

侵襲性B－NHL

在包括轉(zhuǎn)化的低度B－NHL、DLBCL和MCL在內(nèi)的侵襲性B－NHL中，評估抗CD20RIT的研究表明，耐受性良好。在大多數(shù)研究中，無論侵襲性B－NHL的類型如何，都強(qiáng)調(diào)了生存率的顯著益處。然而，在MCL中的一項研究中，與涉及利妥昔單抗的方案相比，沒有顯示生存率的顯著改善。

盡管有這些有希望的結(jié)果，但針對化療敏感復(fù)發(fā)DLBCL患者的III期臨床試驗中，131I－tositumomab與BEAM或利妥昔單抗進(jìn)行比較，在PFS和OS方面均未顯示任何差異。

其他血液病

在非B－NHL的血液瘤中，I期抗CD20 RIT顯示出良好的療效和耐受性，包括MM（ORR：73％；CR：23％）和R／R霍奇金淋巴瘤（2例CR／12患者）。此外，還探索了除CD20以外的其他策略，例如，在B－NHL中使用Bi－213的抗CD33單抗，在AML中使用Re－188或Y－90的抗CD66單抗。

實體瘤的RIT治療

盡管放射核素和RIT步驟均有所改進(jìn)，但實體腫瘤的RIT治療仍然相當(dāng)有限。在過去十年中，使用放射核素標(biāo)記的單克隆抗體治療實體瘤的臨床試驗減少了兩倍。在所有已發(fā)表的RIT臨床試驗中，缺乏III期試驗，約50％為I期試驗，約40％為I／II期試驗。它們中的大多數(shù)人都只評估了RIT的可行性和毒性，因此很難清楚地確定RIT的治療效果。大多數(shù)關(guān)于實體瘤RIT的臨床試驗報告涉及數(shù)量有限的已處于轉(zhuǎn)移期且對一線或二線治療耐藥的患者。

血液腫瘤的RIT主要集中于四種不同的抗原靶點（即CD20、CD22、CD33和CD66），到目前為止，實體腫瘤RIT測試了12種不同抗原，每種抗原在臨床試驗中僅評估一次或兩次，因此使得比較不同的研究以確定RIT是否有效變得很困難。

RIT難以成功治療實體瘤的一個原因是，它依賴于完整單克隆抗體的滲透和較低的劑量。然而，腫瘤血管系統(tǒng)血管滲漏和高度復(fù)雜的細(xì)胞外基質(zhì)的存在阻礙了腫瘤細(xì)胞接觸單克隆抗體。此外，大多數(shù)實體瘤中存在的缺氧狀態(tài)會降低輻射效率。因此，人們開始嘗試一些不同的替代方案。

傳統(tǒng)RIT的替代方案和前景

IgG半衰期長是實體瘤RIT治療的一個主要缺點，因為由于單克隆抗體的緩慢滲透，導(dǎo)致血液毒性和耐藥。目前，已經(jīng)探索了兩種主要策略來規(guī)避這些問題，這兩種策略都是基于改善攜帶放射性核素的載體的藥代動力學(xué)。

基于片段的RIT

Fab′

Fab′在臨床上最早于1994年就獲得了FDA批準(zhǔn)，以防止血管成形術(shù)中的血栓形成（ReoPro?）。迄今為止，F(xiàn)DA、EMA和中國也批準(zhǔn)了幾種Fab′片段藥物，包括用于癌癥治療，例如Ranibizumab。但是，到目前為止，尚未批準(zhǔn)任何RIT。

2002年，在一個非常小的試點研究隊列中，對患有結(jié)直腸癌的患者進(jìn)行了I－131標(biāo)記的CEA靶向二價Fab′片段RIT評估。影像學(xué)顯示，CEA表達(dá)的腫瘤患者存在特異性信號。然而，與其他器官相比，未能顯示腫瘤的顯著攝取。此外，在三名患者觀察到聚集，這與患者血清中測量的CEA抗原量相關(guān)。

值得注意的是，F(xiàn)ab′片段也顯示出一些診斷潛力。例如，以癌細(xì)胞表達(dá)的胰腺癌抗原為靶點的99mTc－nofetumimab－merpentan Fab′片段（Verluma?）已于1992年獲得FDA批準(zhǔn)用于診斷小細(xì)胞肺癌，但于2013年停止使用。

F（ab′）2

2011年， Anascorp?成為FDA批準(zhǔn)的第一個F（ab′）2，用于治療蝎子中毒的臨床癥狀。隨后，F(xiàn)DA于2015年批準(zhǔn)了Anavip?，用于治療北美斑蝰中毒的凝血效應(yīng)。

關(guān)于RIT，F(xiàn)（ab′）2是臨床試驗中評估的最常見的片段類型。但自2010年以來，只有兩種仍在研究中，CD147用于轉(zhuǎn)移性實體瘤，tenascin C用于霍奇金淋巴瘤。除CD147外，tenascin C和CEA的靶向治療仍處于早期臨床評估階段（I／II期），僅涉及少量患者。在大多數(shù)情況下，使用常規(guī)I－131的放射性標(biāo)記。

幾項臨床試驗已使用131I－metuximab HAb18G／CD147 F（ab′）2（Licartin?）作為術(shù)后治療，或與射頻消融聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌（HCC）患者。含metuximab的RIT與輕度至中度血液學(xué)／肝臟毒性相關(guān)，均≤3級；此外，甲狀腺功能沒有損害，在兩個周期的治療后也沒有明顯的人類抗鼠抗體（HAMA）陽性。在最近的研究中，中位OS在20到60個月之間，治療組的5年P(guān)FS約為43．4％，而對照組為21．7％。

ScFv

在腫瘤學(xué)中，單鏈抗體片段已廣泛應(yīng)用于嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞免疫治療中。在RIT臨床試驗中，唯一一項描述使用放射性標(biāo)記單鏈抗體的研究是在2011年的一項I期試驗，該試驗使用了131I－CIGB－M3三價單鏈抗體，靶向CEA。在17名患者的評估中，具有較低的非靶向毒性，且HAMA反應(yīng)較低。盡管顯示出不錯的藥代動力學(xué)結(jié)果和劑量測定，但迄今為止尚未進(jìn)行臨床開發(fā)。

預(yù)靶向放射免疫治療（PRIT）

提高清除率和降低靶外毒性的另一個潛在策略是通過所謂的預(yù)靶向方法延遲其中單克隆抗體的放射性核素給藥，延遲給藥數(shù)小時至數(shù)天。

該方法首先給予完整的抗體或片段偶聯(lián)物與靶點充分結(jié)合，通常在給予放射性成分之前數(shù)小時至數(shù)天，以有時間積聚到腫瘤中，放射性配基與和單克隆抗體偶聯(lián)物具有高度特異性的有效載荷相聯(lián)。為了獲得快速反應(yīng)，兩種配基之間需要高親和力。由于放射性配體體積小，在血液中生物分布快，半衰期短，因此，PRIT對于健康組織具有較低的非靶向毒性。

在過去的30年里，已經(jīng)制定了不同的PRIT策略。最古老的策略涉及生物素和鏈霉親和素之間的高親和力。盡管在臨床前試驗中取得了不錯的結(jié)果，但臨床I／II期試驗證明了鏈霉親和素的免疫原性以及與內(nèi)源性生物素的非靶向結(jié)合活性。

另一種基于雙特異性或多特異性抗體或片段的PRIT策略很快被開發(fā)出來。2012年，對一種嵌合體雙特異性人／小鼠（hMN－14×m734）F（ab′）2進(jìn)行了II期研究，該嵌合體是一種用I－131標(biāo)記的抗CEA×抗DTPA，用于治療甲狀腺髓樣癌患者。bsAbs和131I－DTPA之間的給藥延遲4至6天，結(jié)果表明，大多數(shù)患者對PRIT耐受性良好，此外，PRIT的療效在76％的患者中被證明可以控制疾病，中位PFS為13．6個月，中位OS為43．9個月。最近，嵌合（hMN－14×m734）F（ab′）2在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中也顯示出有趣希望的結(jié)果。

小結(jié)

盡管FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種RIT藥物，但是過去十年未能擴(kuò)大抗CD20 RIT的適應(yīng)癥，臨床進(jìn)行的RIT試驗也逐年減少，人們對血液系統(tǒng)惡性腫瘤這種治療策略的興趣正在下降。此外，在實體腫瘤中，目前還沒有經(jīng)FDA或EMA驗證的RIT。

然而，值得注意的是，實體瘤中RIT的數(shù)量顯著增加，最近達(dá)到峰值，占正在進(jìn)行的RIT臨床試驗的50％以上。大量新發(fā)現(xiàn)的靶點／抗體與有效的放射性核素的結(jié)合表明RIT在實體瘤，特別是轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤中有著新的應(yīng)用前景。此外，最近在抗體片段生物偶聯(lián)和預(yù)定向策略方面的進(jìn)展，讓我們看到了在未來十年內(nèi)提高RIT療效和擴(kuò)大實體瘤應(yīng)用的希望。

參考文獻(xiàn)：

1．Radioimmunotherapy in Oncology： Overview of the Last Decade Clinical Trials． Cancers （Basel）． 2021 Nov； 13（21）： 5570．

       原文標(biāo)題 : 腫瘤放射免疫治療的應(yīng)用前景