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TLR9激動(dòng)劑克服PD-1抑制劑的耐藥性

模式識(shí)別受體(PRRs)是啟動(dòng)和維持天然免疫的核心分子,PRRs主要包括TLRs、RGR家族和cGAS-STING等。他們檢測(cè)局部感染和/或組織損傷,從而防止全身感染,監(jiān)視惡性細(xì)胞產(chǎn)生。在癌癥患者中,對(duì)PD-1抑制劑產(chǎn)生積極響應(yīng)的那些CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)并表達(dá)干擾素反應(yīng)信號(hào)(如PD-L1)的腫瘤,I型干擾素反應(yīng)對(duì)誘導(dǎo)抗腫瘤免疫至關(guān)重要。

對(duì)病毒感染產(chǎn)生I型干擾素的主要天然免疫細(xì)胞是漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(pDC),其表達(dá)Toll樣受體7(TLR7)和TLR9,并且經(jīng)常以失活狀態(tài)存在于腫瘤中。TLR7可被大多數(shù)RNA序列激活,而TLR9則被非甲基化CpG二核苷酸特異性激活,腫瘤內(nèi)注射TLR激動(dòng)劑可誘導(dǎo)干擾素反應(yīng)信號(hào)和抗腫瘤CD8+T細(xì)胞,從而改善對(duì)PD-1抑制劑的耐藥。因此,將TLR9激動(dòng)劑與經(jīng)批準(zhǔn)的PD-1阻斷療法相結(jié)合是靶向癌癥免疫逃避的有效方法。

CpG-A、CpG-B和CpG-C寡核苷酸是三大類TLR9激動(dòng)劑,它們的分子結(jié)構(gòu)、體內(nèi)運(yùn)輸、下游TLR-9信號(hào)傳導(dǎo)和pDC激活模式不同。CpG-A寡核苷酸誘導(dǎo)pDC分化能力最強(qiáng),其主要負(fù)責(zé)I型干擾素應(yīng)答。Vidutolimod(CMP-001)是一種CpG-a寡核苷酸,包裝在由噬菌體外殼蛋白Qβ形成的病毒樣顆粒內(nèi)。在臨床前研究中,瘤內(nèi)注射Vidutolimod已證明可誘導(dǎo)局部腫瘤消退,并限制了非靶向毒性。

在最近公布的一項(xiàng)1b期臨床研究(NCT02680184)中,評(píng)估了腫瘤內(nèi)注射Vidutolimod聯(lián)合pembrolizumab的療效和安全性,顯示出克服晚期黑色素瘤患者的PD-1抑制劑耐藥性的潛力。

在本研究的劑量遞增階段,有44名曾接受抗PD-1治療的晚期黑色素瘤患者入組。44名患者中有11名(25%;95% CI,13%–40%)在使用RECIST v1.1的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估時(shí)獲得部分響應(yīng)(PR)或完全響應(yīng)(CR),其中4名CR,7名PR。

在有響應(yīng)的患者中,每個(gè)受試者的平均反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)為19.5個(gè)月,包括5例反應(yīng)>23個(gè)月的患者。中位緩解時(shí)間為2.5個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為2.8個(gè)月(95% CI, 2.7-5.4)。

CXCL10是一種I型干擾素誘導(dǎo)的趨化因子,介導(dǎo)T細(xì)胞遷移,是TLR9誘導(dǎo)體內(nèi)pDC激活的主要藥效學(xué)標(biāo)志物。在第一次注射Vidutolimod后,血清CXCL10水平?jīng)]有顯著增加。然而,CXCL10水平在第三次和隨后的Vidutolimod注射后2小時(shí)即升高,并在24小時(shí)達(dá)到峰值。此外,相比IL-6水平,在CR/PR/SD患者與PD患者中觀察到CXCL10血清水平升高的趨勢(shì)。

此外,PD和PR患者的基線和治療后腫瘤活檢顯示,與基線相比,PR患者的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)、PD-L1表達(dá)和干擾素-γ相關(guān)基因的表達(dá)增加。

安全性方面,兩名患者因TRAEs停止治療,兩名患者因PD相關(guān)不良事件停止治療。最常見(jiàn)的TRAEs(≥25%) 為流感樣癥狀、低血壓、注射部位疼痛和關(guān)節(jié)痛,這些都是模式識(shí)別受體激活的預(yù)期副作用。最常報(bào)告的3/4級(jí)TRAE是低血壓(16%,n=7)。不良事件或TRAE的嚴(yán)重程度和發(fā)生率沒(méi)有明顯的劑量關(guān)系。

目前,除了Vidutolimod外,還有幾個(gè)TLR9激動(dòng)劑處于在研階段。

Tilsotolimod是另外一個(gè)非常有希望的TLR9激動(dòng)劑,由Idera Pharmaceuticals開(kāi)發(fā),獲得了美國(guó)FDA的快速通道,聯(lián)合Ipilimumab用于治療抗PD-1抗體難治性黑色素瘤,以及孤兒藥物資格指定用于治療IIb-IV期黑色素瘤。在I/II期臨床試驗(yàn)中,客觀應(yīng)答率(ORR)為22%,疾病控制率為71%,中位總生存期(OS)為21個(gè)月。目前處于黑色素瘤的關(guān)鍵3期臨床(NCT03445533)階段。

D-101是另一個(gè)TLR9激動(dòng)劑,在黑色素瘤和頭頸部鱗癌(NCT02521870)、淋巴瘤(NCT02266147)中都進(jìn)行了臨床研究,顯示增加了腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)量。目前主要和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用,處于臨床2期階段。

此外,還有MGN1703,是由Mologen AG研發(fā)的TLR9激動(dòng)劑,目前招募的臨床包括HIV和晚期實(shí)體瘤。PF-3512676是Pfizer在10多年前開(kāi)發(fā)的TLR9B型激動(dòng)劑,但是因?yàn)镮II期試驗(yàn)陰性結(jié)果,已經(jīng)終止開(kāi)發(fā)。

與SD-101和tilsotolimod相比,vidutolimod是一種CpG-A寡脫氧核苷酸,可誘導(dǎo)pDC分化的獨(dú)特模式,導(dǎo)致I型干擾素分泌量更大,并在體外對(duì)CD4+和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生更大的刺激。將抗PD-1藥物與TLR9激動(dòng)劑聯(lián)合使用至關(guān)重要,TLRs激動(dòng)劑激活天然免疫,是適應(yīng)性免疫活化的基石,因而他們具有聯(lián)合PD-1治療的天然屬性。此外,TLRs激動(dòng)劑全身使用,可能會(huì)導(dǎo)致全身炎癥,產(chǎn)生不良的治療相關(guān)副作用,因而目前臨床開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)是局部瘤內(nèi)注射,將炎癥局限在腫瘤局部。

       原文標(biāo)題 : TLR9激動(dòng)劑克服PD-1抑制劑的耐藥性

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