在 1966 年的電影《神奇之旅》中，一個(gè)小型化的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)執(zhí)行一項(xiàng)任務(wù)，以清除科學(xué)家大腦中的血塊。在1966 年的科幻電影《神奇之旅》（Fantastic Voyage）中，為了拯救一名腦血管被破壞而危在旦夕的科學(xué)家，5名醫(yī)生被縮小到微生物大小，通過(guò)一艘微型潛水艇，進(jìn)入科學(xué)家的血液中，以執(zhí)行清除其大腦中血塊的任務(wù)。

幾十年過(guò)去，比電影中更小的微型材料機(jī)器人輸藥已進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，且正試圖成為臨床現(xiàn)實(shí)�，F(xiàn)在，有許多微米和納米級(jí)的機(jī)器人可以推動(dòng)自己通過(guò)生物介質(zhì)，例如，細(xì)胞基質(zhì)和胃腸道的內(nèi)容物。有些是由外力移動(dòng)和操縱的，例如磁場(chǎng)和超聲波，有些由化學(xué)燃料驅(qū)動(dòng)，有些甚至建立在細(xì)菌和人體細(xì)胞之上——利用其本身可在“人體內(nèi)游弋”的能力作為動(dòng)力。

無(wú)論推進(jìn)力的來(lái)源是什么，目的都是希望這些微型機(jī)器人能夠?qū)⒅委煹挠行лd荷輸送到體內(nèi)的精確位置，到達(dá)僅靠藥物無(wú)法到達(dá)的地方，比如實(shí)體瘤的中心。

手術(shù)、放療、化療，是目前癌癥治療的三板斧。作為殺死癌細(xì)胞重要治療手段的化療——由于藥物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)殺傷正常細(xì)胞，由此給患者帶來(lái)很大的副作用，這也使得化療的使用大受限制。如果給化療藥物裝上導(dǎo)航裝置，讓化療藥像導(dǎo)彈一樣精準(zhǔn)地到達(dá)癌癥部位，則能避免全身給藥帶來(lái)的副作用。

于是產(chǎn)生了癌癥治療的新方向——靶向藥物治療。如何提高靶向藥物對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別能力，是科學(xué)家的研究重點(diǎn)。微型機(jī)器人，則會(huì)在其中肩負(fù)重任。

眼下，從事醫(yī)療納米和微型機(jī)器人工作的研究人員，正與臨床醫(yī)生展開(kāi)更密切的合作。

01

如何讓微納米機(jī)器人“四處走動(dòng)” ？

在人體內(nèi)運(yùn)行的機(jī)器人面臨的主要挑戰(zhàn)之一是“四處走動(dòng)”。

在 《神奇之旅》中，船員們通過(guò)血管在身體中移動(dòng)。然而，正是在這里，現(xiàn)實(shí)就與虛構(gòu)背離了。機(jī)器人專(zhuān)家、蘇黎世理工學(xué)院機(jī)器人智能系統(tǒng)學(xué)會(huì)教授Bradley Nelson表示， “我喜歡這部電影，但實(shí)際上微型機(jī)器人很難逆著血流游走。相反，它們最初將在本地施放，然后在短距離內(nèi)向目標(biāo)移動(dòng)。

在設(shè)計(jì)方面，尺寸很重要。Peer Fischer是馬克斯·普朗克智能系統(tǒng)研究所（ Max Planck Institute for Intelligent Systems in Stuttgart， Germany）微納米和分子系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人，他表示：“機(jī)器人的推進(jìn)力隨著體積變小變得更容易。低于1微米的機(jī)器人會(huì)在大分子網(wǎng)絡(luò)之間滑行”。因此，機(jī)器人的寬度通常不超過(guò) 1－2 微米，活動(dòng)范圍又不能小于 300 納米深度。否則，很難得到充足的推動(dòng)力，在生物介質(zhì)中檢測(cè)和跟蹤它們也會(huì)變得更具挑戰(zhàn)性。

對(duì)于如何讓微型機(jī)器人移動(dòng)，目前有多種選擇。

外部磁場(chǎng)供電。例如，2009 年，當(dāng)時(shí)在哈佛大學(xué)工作的 Fischer 與納米機(jī)器人學(xué)家 Ambarish Ghosh 一起設(shè)計(jì)了一種玻璃螺旋槳，長(zhǎng)度僅為 1－2 微米，通過(guò)調(diào)整磁場(chǎng)，可以微米精度進(jìn)行操縱。

在 2018 年的一項(xiàng)研究中，F(xiàn)ischer 在體外向豬的眼睛中發(fā)射了一組微型螺旋槳，其形狀和光滑的涂層使納米螺旋槳能夠相對(duì)不受阻礙地通過(guò)眼睛移動(dòng)，而不會(huì)損壞它們周?chē)�的敏感生物組織。在此之前，納米載體的傳輸僅在模型系統(tǒng)或生物流體中得到了證實(shí)，而在真實(shí)組織中還沒(méi)有得到證實(shí)。

超聲波供電。將磁芯置于紅細(xì)胞膜內(nèi)，紅細(xì)胞也攜帶光敏化合物和氧氣。這些細(xì)胞獨(dú)特的雙凹形狀和比其他血液成分更大的密度，使得它們能夠使用超聲波能量來(lái)推進(jìn)微型機(jī)器人，外部磁場(chǎng)作用于金屬核心以提供轉(zhuǎn)向。一旦這些機(jī)器人就位，光可以激發(fā)光敏化合物，將能量轉(zhuǎn)移到氧氣上，并產(chǎn)生活性氧，以破壞癌細(xì)胞。

以細(xì)胞為載體。一些旨在治療實(shí)體瘤的最有希望的策略，涉及到人類(lèi)細(xì)胞和其他單細(xì)胞生物體的結(jié)合。比如，在德國(guó)，由開(kāi)姆尼茨科技大學(xué)（Chemnitz University of Technology）的納米科學(xué)家 Oliver Schmidt 領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組，設(shè)計(jì)了一種基于精子細(xì)胞的生物混合機(jī)器人。 

Schmidt 表示，這是一些最快的運(yùn)動(dòng)細(xì)胞，能夠達(dá)到每分鐘 5 毫米的速度。希望這些強(qiáng)大的“游泳者”可以被利用，在磁場(chǎng)的引導(dǎo)下，將抗癌藥物輸送到女性生殖道中的腫瘤。

之前的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，它們可以通過(guò)磁力引導(dǎo)至培養(yǎng)皿中的模型腫瘤。“我們可以有效地將抗癌藥物裝入精子頭部”， Schmidt 說(shuō)。 “然后，當(dāng)精子推向其他細(xì)胞時(shí)，就可以與它們?nèi)诤��！迸c此同時(shí)，在香港中文大學(xué)，納米機(jī)器人學(xué)家 Li Zhang 利用隱藏在磁鐵礦中的螺旋藻微藻創(chuàng)造了微型游泳者，該團(tuán)隊(duì)使用磁共振成像在嚙齒動(dòng)物的胃里追蹤它們的群組。生物混合機(jī)器人被證明可以選擇性地針對(duì)癌細(xì)胞，還會(huì)逐漸降解，從而減少不必要的毒性。

化學(xué)引擎。催化劑驅(qū)動(dòng)化學(xué)反應(yīng)，在機(jī)器的一側(cè)產(chǎn)生梯度以產(chǎn)生推進(jìn)力。西班牙巴塞羅那加泰羅尼亞生物工程研究所的化學(xué)家 Samuel Sánchez ，正在開(kāi)發(fā)由化學(xué)反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的納米機(jī)器人，用于治療膀胱癌。一些早期的設(shè)備依賴(lài)過(guò)氧化氫作為燃料。在鉑金的推動(dòng)下，它的分解產(chǎn)生了水和氧氣氣泡，用于推進(jìn)力的形成。但即使是微量的過(guò)氧化氫也會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，因此 Sánchez 已轉(zhuǎn)向更安全的材料。

其最新的納米機(jī)器人由蜂窩狀二氧化硅納米顆粒、微小的黃金顆粒和脲酶組成。這些 300－400 納米的機(jī)器人通過(guò)將膀胱中的尿素化學(xué)分解成二氧化碳和氨來(lái)推動(dòng)前進(jìn)，并已在小鼠的膀胱中進(jìn)行了測(cè)試。 “我們現(xiàn)在可以移動(dòng)它們，并在一個(gè)活的生命系統(tǒng)中看到它們”， Sánchez 表示。

02

如何突破生理屏障，到達(dá)實(shí)體瘤？

“藥物很難穿透生物屏障，例如血腦屏障或腸道粘液，但微型機(jī)器人可以做到這一點(diǎn)，”帕薩迪納加州理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程師 Wei Gao 說(shuō)。

以膀胱癌為例。膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù)，然后進(jìn)行免疫治療，將一種弱化的牛分枝桿菌菌株輸注到膀胱中，以防止復(fù)發(fā)。這種細(xì)菌可以激活人的免疫系統(tǒng)，也是結(jié)核病卡介苗的基礎(chǔ)。 

“臨床醫(yī)生告訴我們，這是過(guò)去 60 年來(lái)為數(shù)不多的沒(méi)有改變的事情之一，”Sánchez 表示。據(jù)他的合作者、巴塞羅那醫(yī)院泌尿外科腫瘤學(xué)家Antoni Vilaseca 說(shuō)，目前的治療減少了復(fù)發(fā)和進(jìn)展，但并沒(méi)有提高生存率，“病人還在死去�！�

Sánchez 正在嘗試的納米機(jī)器人，有望實(shí)現(xiàn)精確交付。他計(jì)劃將機(jī)器人插入膀胱（或靜脈注射），使用大量的尿素作為燃料，將其裝載的治療劑用于靶向癌細(xì)胞。如果需要，他可能會(huì)使用磁場(chǎng)進(jìn)行指導(dǎo)，但更直接地用不需要外部控制的機(jī)器人替換卡介苗（BCG），可能最能讓臨床醫(yī)生滿(mǎn)意。 “如果我們能夠只向腫瘤細(xì)胞提供治療，那么我們就可以減少副作用并提高活性�！盫ilaseca 說(shuō)。

一段光學(xué)顯微鏡視頻顯示了一群尿素驅(qū)動(dòng)的納米馬達(dá)在尿素溶液中游動(dòng)

然而，天然生理屏障會(huì)阻礙有效的藥物輸送。例如，腸壁允許將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收到血液中，并提供了一個(gè)將藥物送入身體的途徑。 “胃腸道是進(jìn)入我們身體的門(mén)戶(hù)，”加州大學(xué)圣地亞哥分校的納米工程師 Joseph Wang 說(shuō)。但，細(xì)胞、微生物和粘液的結(jié)合，阻止了許多顆粒進(jìn)入身體的其他部位。藥物需要能夠穿過(guò)腸道的防御系統(tǒng)到達(dá)血液，而納米機(jī)器可以幫助解決這個(gè)問(wèn)題。

2015 年，第一項(xiàng)在活體內(nèi)完成的分子馬達(dá)實(shí)驗(yàn)舉行，研究者令小鼠服下被鋅包裹的納米級(jí)機(jī)器人。研究中所用到的納米級(jí)機(jī)器人為管狀，長(zhǎng)約 20 微米，直徑為 5 微米。

當(dāng)負(fù)載著藥物的納米機(jī)器人到達(dá)小鼠的胃里，外殼包裹的鋅會(huì)在胃酸的作用下分解，產(chǎn)生氫氣泡沫，成為推動(dòng)納米機(jī)器人的動(dòng)力，從而令這些機(jī)器人在體內(nèi)像迷你火箭一樣，以 60 微米每秒的速度向著胃粘膜運(yùn)動(dòng)。它會(huì)在嵌入胃黏膜的同時(shí)溶解，最終將負(fù)載的納米顆粒送入腸組織。

在下消化道中，則改為使用鎂， “鎂與水反應(yīng)產(chǎn)生氫氣泡”。在任何一種情況下，金屬微電機(jī)都封裝在涂層中，該涂層在正確的位置溶解，釋放微電機(jī)以推動(dòng)機(jī)器人進(jìn)入粘液壁。

一些細(xì)菌則找到了自己的方法來(lái)潛入腸壁。幽門(mén)螺桿菌會(huì)引起胃部炎癥，它會(huì)分泌脲酶以產(chǎn)生氨并液化胃壁上的粘稠粘液。Fischer 設(shè)想，未來(lái)的微納米機(jī)器人將利用這種方法通過(guò)腸道輸送藥物。

實(shí)體瘤是另一個(gè)難以輸送藥物的地方。隨著這些惡性腫瘤的發(fā)展，血供不足的腫瘤含氧量低，內(nèi)部形成了一個(gè)缺氧的核心。當(dāng)腫瘤細(xì)胞因缺氧只能進(jìn)行無(wú)氧糖酵解時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生大量乳酸。隨著氧氣梯度的建立，腫瘤變得越來(lái)越難以穿透。納米顆粒藥物缺乏通過(guò)腫瘤防御工事的力量，通常只有不到 2％ 的藥物能夠進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。納米機(jī)器人被寄予厚望。

Sylvain Martel 是加拿大蒙特利爾理工學(xué)院的納米機(jī)器人專(zhuān)家，他正試圖利用天然含有磁性氧化鐵納米晶體鏈的細(xì)菌侵入實(shí)體瘤。

在自然界中，這些趨磁細(xì)菌喜歡尋找低氧區(qū)域。Martel 已經(jīng)設(shè)計(jì)出這種細(xì)菌來(lái)靶向腫瘤深處的活性癌細(xì)胞。 “我們用磁場(chǎng)引導(dǎo)它們朝向腫瘤，”Martel 解釋說(shuō)，利用細(xì)菌像指南針一樣使用的磁性晶體來(lái)定位。一般來(lái)說(shuō)，即使通過(guò)成像也無(wú)法確定低氧區(qū)域的精確位置，而一旦這些細(xì)菌到達(dá)正確的位置，它們的自主能力就會(huì)發(fā)揮出來(lái)，向低氧區(qū)域移動(dòng)。

實(shí)驗(yàn)顯示，在一只老鼠身上，接近腫瘤移植物注射的一半以上的細(xì)菌闖入了這個(gè)腫瘤區(qū)域，每個(gè)細(xì)菌都裝有數(shù)十個(gè)載藥脂質(zhì)體。然而，Martel 警告說(shuō)，在證明該技術(shù)對(duì)治療癌癥患者安全有效之前，還有一段路要走。

納米機(jī)器人學(xué)家 Sylvain Martel（中）與他團(tuán)隊(duì)的兩名成員討論一種新的計(jì)算機(jī)界面

在荷蘭，奈梅亨拉德堡德大學(xué)的化學(xué)家 Daniela Wilson 及其同事，開(kāi)發(fā)了由 DNA酶推動(dòng)的DNA納米機(jī)器人，這種機(jī)器人同樣能夠自主定位于腫瘤細(xì)胞。

電機(jī)導(dǎo)航到 DNA 更豐富的區(qū)域，例如正在經(jīng)歷細(xì)胞凋亡的腫瘤細(xì)胞。 “我們希望創(chuàng)建能夠感知體內(nèi)不同內(nèi)源性燃料梯度的系統(tǒng)，”Wilson 說(shuō)，這表明通常在腫瘤中發(fā)現(xiàn)的較高水平的乳酸或葡萄糖也可用于靶向。一旦到位，自主機(jī)器人似乎比被動(dòng)粒子更容易被細(xì)胞拾取——也許是因?yàn)闄C(jī)器人推擠細(xì)胞的原因。

03

虛構(gòu)與現(xiàn)實(shí)

盡管對(duì)于許多在醫(yī)療納米機(jī)器人領(lǐng)域工作的人來(lái)說(shuō)，《神奇之旅》可能是鼓舞人心的，但現(xiàn)實(shí)是，用于癌癥治療的納米機(jī)器人“還未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段”。

不過(guò)，過(guò)去十年的進(jìn)步提高了人們對(duì)當(dāng)前技術(shù)實(shí)現(xiàn)的期望。

許多因醫(yī)療目的制造納米機(jī)器人的研究人員與臨床醫(yī)生的合作，比以往任何時(shí)候都更加密切，很多年輕的醫(yī)生對(duì)新技術(shù)的作用非常感興趣。

Sánchez 表示，自從他在3、4年前開(kāi)始進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以來(lái)，醫(yī)生的興趣已經(jīng)大大升溫。 “我們?nèi)栽趯?shí)驗(yàn)室中，但至少我們正在研究人體細(xì)胞和人體類(lèi)器官，這向前邁出了重要的一步”，他的合作者 Vilaseca 說(shuō)。

隨著這些臨床合作的幼苗生根發(fā)芽，腫瘤學(xué)應(yīng)用可能是最早的推動(dòng)者，例如將微型機(jī)器人而不是 BCG 注入癌性膀胱，但即使是這些治療用途也可能至少需要 7－10 年的時(shí)間。據(jù)密切關(guān)注該領(lǐng)域的人士稱(chēng)，在近期內(nèi)，納米機(jī)器人或可用來(lái)完成更簡(jiǎn)單的任務(wù)。

例如，布拉格化學(xué)與技術(shù)大學(xué)的納米機(jī)器人學(xué)家 Martin Pumera ，試圖通過(guò)將納米機(jī)器人降落在鈦牙植入物下方來(lái)改善牙科護(hù)理。

金屬植入物和牙齦組織之間的微小間隙是細(xì)菌生物膜形成、引發(fā)感染和炎癥的理想場(chǎng)所。發(fā)生這種情況時(shí)，必須經(jīng)常移除植入物，清潔該區(qū)域并安裝新的植入物——這是一個(gè)昂貴且痛苦的過(guò)程。Pumera 正在與布拉格查爾斯大學(xué)的牙科醫(yī)生 Karel Klíma 合作，以解決這個(gè)問(wèn)題。

兩人正在解決的另一個(gè)問(wèn)題是防止口腔細(xì)菌在頜骨和面部手術(shù)期間進(jìn)入組織，認(rèn)為可以使用注射器將氧化鈦機(jī)器人施用于植入物，然后通過(guò)化學(xué)或光激活以產(chǎn)生活性氧物質(zhì)來(lái)殺死細(xì)菌。到目前為止，他們已經(jīng)構(gòu)建了幾微米長(zhǎng)的機(jī)器人，但最終目標(biāo)是更小的機(jī)器人——只有幾百納米長(zhǎng)。

另外一家名為 Bionaut Labs 的初創(chuàng)公司，計(jì)劃在兩年內(nèi)開(kāi)展微型機(jī)器人的人體臨床試驗(yàn)，治療一種名為 Dandy－Walker 綜合征的罕見(jiàn)兒童腦部畸形疾病。患病兒童大腦中會(huì)出現(xiàn)高爾夫球大小的充滿(mǎn)液體的囊腫，這些囊腫會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)高壓，嚴(yán)重影響大腦發(fā)育并引發(fā)一系列危險(xiǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

使用微型機(jī)器人，可以通過(guò)磁場(chǎng)控制其到達(dá)囊腫部位并刺破囊腫，釋放顱內(nèi)高壓。據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在羊和豬等大型動(dòng)物上測(cè)試了這些微型機(jī)器人在大腦中可控導(dǎo)航和往返的安全性，他們還在神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型小鼠上測(cè)試了微型機(jī)器人遞送抗癌藥物阿霉素的效果。

雖然，微型機(jī)器人要進(jìn)入人體深處難以觸及的腫瘤還有很長(zhǎng)的路要走，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的興起，以及臨床醫(yī)生的日益參與表明，微型機(jī)器人在前往真正目的地的漫長(zhǎng)旅程中已“動(dòng)身”。

       原文標(biāo)題 : 科幻照進(jìn)現(xiàn)實(shí)：微型醫(yī)療機(jī)器人走出《神奇之旅》