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2021國產(chǎn)PD-1揭榜:鐵打的恒瑞,失速的君實(shí)

好好做藥,它仍擁有無限可能……

4月22日,隨著恒瑞醫(yī)藥2021年年報(bào)公布,業(yè)內(nèi)備受關(guān)注的國產(chǎn)四大PD—1之爭(zhēng)短暫告一段落。

恒瑞醫(yī)藥延續(xù)去年風(fēng)格,并未直接公布數(shù)據(jù)。億歐大健康依據(jù)卡瑞利珠單抗(200mg)醫(yī)保價(jià)格2928元/瓶、141.43萬瓶的銷售數(shù)據(jù)測(cè)算,2021年卡瑞利珠單抗銷售額約為41.41億元。收入雖同比小幅下降,依舊穩(wěn)坐國產(chǎn)PD—1第一寶座。

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信達(dá)生物的信迪利單抗憑借最先進(jìn)醫(yī)保優(yōu)勢(shì),表現(xiàn)也非常亮眼,銷售收入及銷量均保持強(qiáng)勁增長,去年收入約為28億元。但出海折戟,也讓信迪利單抗的海外銷售之路增加了許多不確定性。

受益于醫(yī)保報(bào)銷范圍擴(kuò)大帶來的新增患者需求、銷售團(tuán)隊(duì)擴(kuò)增以及藥品進(jìn)院數(shù)量增加,百濟(jì)神州的替雷利珠單抗亦保持增長趨勢(shì)。2021年替雷利珠單抗銷售額約為16.5億元,相比2020的銷售收入,同比增幅超40%。

最令人意外的莫過于君實(shí)生物。特瑞普利單抗作為國內(nèi)第一個(gè)上市的PD—1,理應(yīng)享有先發(fā)優(yōu)勢(shì),卻在銷售收入上節(jié)節(jié)敗退。2021年君實(shí)生物PD-1收入銳減59%,僅為4.1億元,呈斷崖式下跌。要知道,康方生物/正大天晴的派安普利單抗于2021年8月5日獲批上市,上市僅3個(gè)月就賣了2.12億元。后來者氣勢(shì)洶洶,君實(shí)生物國產(chǎn)PD—1第一梯隊(duì)的位置岌岌可危。

隨著業(yè)績(jī)陸續(xù)公布,不難看出券商們預(yù)測(cè)的千億市場(chǎng)在醫(yī)保國談的“砍刀”之下,已然縮水至百億。PD-1曾是被寄予厚望的明星靶點(diǎn),如今儼然成了創(chuàng)新藥的“練兵場(chǎng)”。安信證券研究報(bào)告指出,預(yù)計(jì)至2022年底,將陸續(xù)有16款PD-1/PD-L1單抗在國內(nèi)上市,競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)白熱化。

從2021年國產(chǎn)PD-1四大天王的成績(jī)單中,能給創(chuàng)新藥企什么啟發(fā)?PD-1們出海之戰(zhàn)進(jìn)展如何?

適應(yīng)證之爭(zhēng)

適應(yīng)證一直是PD-1的命門,業(yè)內(nèi)素來有“得大適應(yīng)證者得天下”的論斷。

據(jù)西南證券測(cè)算,國內(nèi)PD-1單抗總體市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到305億元。其中非鱗非小細(xì)胞肺癌、胃癌(her2陰性) 、肝癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌合計(jì)市占率超過70%。因此藥企想要在PD-1單抗百億市場(chǎng)中分一杯羹,大適應(yīng)證的布局必不可少。

恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗銷售額遙遙領(lǐng)先,其一就是適應(yīng)證廣泛且涵蓋大適應(yīng)證。

隨著注射用治療二線及以上鼻咽癌、一線鼻咽癌、一線鱗狀非小細(xì)胞肺癌、一線鱗狀食管鱗癌的4個(gè)新適應(yīng)證相繼獲批,卡瑞利珠單抗獲批適應(yīng)證總數(shù)達(dá)8個(gè),是目前獲批適應(yīng)證最多的國產(chǎn)PD-1。但其在2021年醫(yī)保談判中,表現(xiàn)略遜一籌,新增的鼻咽癌兩項(xiàng)適應(yīng)證并未成功納入醫(yī)保目錄,有被其他對(duì)手超越的風(fēng)險(xiǎn)。

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縱覽四大國產(chǎn)PD-1醫(yī)保目錄內(nèi)適應(yīng)證,不難發(fā)現(xiàn)肝癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌等大癌種,恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)均有布局。除了發(fā)力大癌種,在2021年底的醫(yī)保談判中,各家更是鉚足了勁兒擴(kuò)充醫(yī)保目錄內(nèi)適應(yīng)證。

百濟(jì)神州的替雷利珠單抗與信達(dá)的信迪利單抗分別攜三項(xiàng)新適應(yīng)證華麗亮相2021年醫(yī)保目錄,君實(shí)生物的特瑞普利單抗也不甘人后,新增“三線鼻咽癌+二線尿路上皮癌”2項(xiàng)適應(yīng)證。

事實(shí)上,在適應(yīng)證的選擇上,也極為考驗(yàn)藥企決策層的智慧。選擇大適應(yīng)證,市場(chǎng)前景雖好,但免不了在紅海市場(chǎng)“貼身肉搏”。選擇小的適應(yīng)癥,可以短暫回避與大品種的正面交鋒,快速開啟上市通道。但適用人群較窄,不可避免的影響藥企收入。

去年銷售收入嚴(yán)重掉隊(duì)的君實(shí),正是吃了“小適應(yīng)證”的虧。2018年12月,君實(shí)拿下首個(gè)國產(chǎn)PD-1單抗(特瑞普利單抗)上市名額,獲批用于晚期黑色素瘤治療。在當(dāng)時(shí),這一策略被理解為“從小適應(yīng)癥切入,再轉(zhuǎn)向大適應(yīng)證,避開主流大品種市場(chǎng)的正面交鋒”。

黑色素瘤在中國并不是一個(gè)高發(fā)癌種,北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院斯璐教授曾公開指出,我國黑色素瘤發(fā)病率僅為0.8/10萬,低于淺色族群人。瞄準(zhǔn)小適應(yīng)證之后,特瑞普利單抗因降價(jià)幅度較少,遺憾錯(cuò)過2019年底的國家醫(yī)保目錄談判的“順風(fēng)車”。而信迪利單抗降幅超60%,拿到了醫(yī)保目錄的門票,信達(dá)生物也成為當(dāng)年P(guān)D-1中唯一中選企業(yè)。

遺憾錯(cuò)失一年機(jī)會(huì)之后,即使君實(shí)以超60%降幅的行動(dòng)將特瑞普利單抗送入2020年醫(yī)保目錄,但僅有黑色素瘤這一小適應(yīng)證導(dǎo)致其2021年并未出現(xiàn)“以價(jià)換量”的效果。要知道,在晚期腫瘤治療領(lǐng)域,醫(yī)生對(duì)于超適應(yīng)證用藥仍有諸多顧慮。大而全的適應(yīng)證或是助推PD-1成為現(xiàn)金奶牛的重要因素。

不過,隨著三線及以后鼻咽癌、二線及以后尿路上皮癌適應(yīng)癥納入到醫(yī)保支付范圍之內(nèi),君實(shí)生物的特瑞普利單抗銷售或?qū)⒒嘏?/p>

商業(yè)化之路動(dòng)蕩迭起

就算PD-1適應(yīng)證多、產(chǎn)品好、最終還要看能不能“賣得好”。

對(duì)于國產(chǎn)PD-1四小龍商業(yè)化而言,2021年無疑是個(gè)多事之秋:進(jìn)醫(yī)保存在諸多意外、團(tuán)隊(duì)商業(yè)化負(fù)責(zé)人幾經(jīng)變動(dòng)、裁員等問題,限制了商業(yè)化發(fā)揮。

即便銷售團(tuán)隊(duì)強(qiáng)如恒瑞,卡瑞利珠單抗銷售收入依然同比下降。在2021年報(bào)中,恒瑞坦言“國家醫(yī)保談判產(chǎn)品價(jià)格降幅較大,例如主要產(chǎn)品卡瑞利珠單抗價(jià)格降幅達(dá) 85%!弊2021年3月1日起,卡瑞利珠單抗執(zhí)行2020版國家醫(yī)保目錄價(jià)格,加上產(chǎn)品進(jìn)院難、各地醫(yī)保執(zhí)行時(shí)間不一等諸多情況,造成其銷售量上漲,收入?yún)s同比下降。

君實(shí)生物的特瑞普利單抗則以近乎腰斬的收入,再現(xiàn)PD—1賽道的激烈戰(zhàn)況。其全年銷售收入僅為4.12 億元,這一數(shù)字僅相當(dāng)于后來者康方生物/正大天晴的派安普利單抗賣6個(gè)月的收入。

“君實(shí)面臨最大的挑戰(zhàn),還是商業(yè)化體系的建設(shè)!倍麻L熊俊在2021年報(bào)溝通會(huì)上的話更是印證了其PD-1的銷售短板。無論是為特瑞普利單抗設(shè)立首席商務(wù)官,還是與阿斯利康牽手推廣,最終結(jié)果都不盡如人意。

從2018年10月開始,君實(shí)生物先后挖來韓凈、段鑫、錢巍三人,任職首席商務(wù)官,負(fù)責(zé)PD—1的商業(yè)化。三人均有多年的跨國藥企銷售經(jīng)驗(yàn),然而鐵打的PD—1,流水的首席商務(wù)官,錢巍更是履職不足5個(gè)月便離職,于2022年2月重新回到老東家羅氏制藥的懷抱。

于外,與阿斯利康短暫牽手,效果甚微。頻繁的團(tuán)隊(duì)更迭、橫生波折的外界合作讓外界對(duì)特瑞普利單抗的商業(yè)化多了幾分審視。以上種種,在年度報(bào)表匯成一句“2021 年亦是公司商業(yè)化團(tuán)隊(duì)較為動(dòng)蕩的一年!

國內(nèi)PD-1競(jìng)爭(zhēng)日趨白熱化,某種程度上而言,擁有一支懂進(jìn)院、學(xué)術(shù)營銷、醫(yī)保談判的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)至關(guān)重要。從銷售團(tuán)隊(duì)來看,截至2021年底,君實(shí)擁有銷售人員846人,遠(yuǎn)低于恒瑞的“萬人軍”與信達(dá)生物、百濟(jì)神州的“千人團(tuán)”。

實(shí)現(xiàn)銷售量與收入雙增長的信達(dá)生物,正是在銷售人員與渠道上發(fā)力。至2021年底,信達(dá)共有銷售及市場(chǎng)推廣2768名,占公司總?cè)藬?shù)的一半,商業(yè)化渠道覆蓋范圍已拓展至320多個(gè)城市的約5100家醫(yī)院及1100間DTP藥房。建立自己的“銷售鐵軍”,或成為PD-1的制勝之道之一。

出海速度PK:誰能奪得首張F(tuán)DA門票?

從誕生之初,PD—1們就已布局國內(nèi)、與海外兩個(gè)市場(chǎng)。國內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模日漸萎縮,而在布局已久的海外市場(chǎng),PD—1們或?qū)⒂瓉碜约旱摹疤鹈燮凇薄?/p>

FDA曾公開表示,除了信迪利單抗,當(dāng)前至少有25個(gè)主要基于中國臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)的腫瘤開發(fā)項(xiàng)目,申請(qǐng)計(jì)劃提交、或正在進(jìn)行FDA審查。藥物出海已蔚然成風(fēng)。

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由于國內(nèi)藥企缺乏在國外注冊(cè)上市以及商業(yè)化的經(jīng)驗(yàn),往往選擇與跨國藥企牽手以求更好推進(jìn)全球市場(chǎng),諸如禮來和信達(dá)合作推進(jìn)PD—1、君實(shí)生物與 Coherus BioSciences、百濟(jì)神州與諾華等。將海外市場(chǎng)商業(yè)化權(quán)益出售給更熟悉準(zhǔn)入規(guī)則、銷售網(wǎng)絡(luò)成熟的跨國藥企,似乎成為國產(chǎn)PD-1的最優(yōu)解。

先行者信達(dá)生物、君實(shí)生物、百濟(jì)神州、康方生物等已相繼向FDA提交了PD-1抗體藥物的BLA(生物制品執(zhí)照申請(qǐng)),也將于今年陸續(xù)等待FDA的“審判”。

2月11日,在中國醫(yī)藥人員的“不眠夜”,ODAC最終以14:1的投票結(jié)果建議拒絕批準(zhǔn)信迪利單抗,F(xiàn)DA也于3月正式拒絕信達(dá)生物的BLA。

在這場(chǎng)被稱為“出海教科書”的會(huì)議中,專家組認(rèn)為ORIENT-11是單一中國人群臨床研究得到的數(shù)據(jù),不符合國際多中心臨床試驗(yàn)的要求,也不適用于美國患者人群和美國醫(yī)療實(shí)踐。他們建議信迪利單抗應(yīng)當(dāng)以總生存期(OS)為臨床終點(diǎn),且應(yīng)該把已批準(zhǔn)的PD-1療法作為對(duì)照組進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)。

從這場(chǎng)會(huì)議中,不難看出FDA正在收緊對(duì)國產(chǎn)PD-1們的審批標(biāo)準(zhǔn)。信迪利單抗之后,國產(chǎn)PD—1的后浪們能否成功拿到FDA的門票?君實(shí)生物的特瑞普利單抗將于本月揭曉謎底。

在業(yè)內(nèi)人士看來,特瑞普利單抗成功的概率極高。首先,其鼻咽癌適應(yīng)證已獲得FDA的突破性療法認(rèn)定,為美國市場(chǎng)提供了未滿足的醫(yī)療需求。其次,君實(shí)生物鼻咽癌一線3期臨床試驗(yàn)為國際多中心研究,符合FDA要求。

“目前為止,特瑞普利單抗出海沒有產(chǎn)生意料外問題,反饋正向!2021年君實(shí)生物年報(bào)交流會(huì)紀(jì)要透露到,該P(yáng)D—1遠(yuǎn)程生產(chǎn)、GCP(藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范)核查已圓滿完成。

如果獲批,特瑞普利單抗將有望在美國實(shí)現(xiàn)銷售,也將逐步打開全球市場(chǎng)銷售的大門,扭轉(zhuǎn)往日頹勢(shì)。值得一提的是,手握多項(xiàng)FDA認(rèn)定的特瑞普利單抗,或成為第一個(gè)在美國上市的國產(chǎn) PD-1 產(chǎn)品。

與特瑞普利單抗共同瞄準(zhǔn)鼻咽癌的派安普利單抗,亦在今年上半年闖關(guān)FDA,其申請(qǐng)適應(yīng)證為三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。由于FDA暫時(shí)沒有批準(zhǔn)過任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇,所以康方生物的派安普利單抗已經(jīng)獲得了FDA授予突破性療法認(rèn)定和快速審批通道資格。不過,勝負(fù)仍未可知。

“燒錢小能手”百濟(jì)神州有成功出海經(jīng)驗(yàn)加持,替雷利珠單抗成功出海概率極高。

2021年9月,F(xiàn)DA受理了替雷利珠單抗的新藥上市申請(qǐng),用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者。此項(xiàng)上市申請(qǐng)是基于一項(xiàng)隨機(jī)、開放性、多中心的全球3期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)主要終點(diǎn)是意向性治療人群的總生存期(OS),共有512例來自亞洲、歐洲和北美的11個(gè)國家或地區(qū)的患者入組試驗(yàn)。

從試驗(yàn)主要終點(diǎn)及患者人群多樣性來看,替雷利珠單抗似乎初步滿足FDA要求。據(jù)美國《處方藥使用者付費(fèi)法案》,7月12日,替雷利珠單抗上市申請(qǐng)將由FDA一錘落定。

國產(chǎn)PD—1們征戰(zhàn)海外市場(chǎng),正以燎原之勢(shì)重塑行業(yè)態(tài)勢(shì)。在過往的2021年,重金押注PD—1的企業(yè)們,有人賺得盆滿缽滿,有人于迷霧、困頓中,尋得方向。結(jié)局未定,PD—1作為百年難得一遇的明星靶點(diǎn),雖遭遇殘酷的紅海競(jìng)爭(zhēng),但其用亮眼的收入來證明——好好做藥,它仍擁有無限可能……

本文來源于億歐網(wǎng),原創(chuàng)文章,作者:肖傘傘。作者:肖傘傘      

       原文標(biāo)題 : 2021國產(chǎn)PD-1揭榜:鐵打的恒瑞,失速的君實(shí)

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