前言

IgG是適應(yīng)性免疫反應(yīng)的重要成分，也是最普遍的抗體類別，具有獨特的特征。與其他免疫球蛋白相比，IgG具有高循環(huán)水平、長半衰期和從母親轉(zhuǎn)移到后代的能力而增強(qiáng)，這和與新生兒Fc受體（FcRn）的相互作用密切相關(guān)。

FcRn以pH依賴的方式結(jié)合IgG的Fc部分，并保護(hù)它們免受細(xì)胞內(nèi)降解。它還允許它們在極化細(xì)胞之間運輸，極化細(xì)胞將組織分隔開，如內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞。此外，當(dāng)與抗原結(jié)合的IgG形成IgG免疫復(fù)合物時，F(xiàn)cRn的功能增強(qiáng)了細(xì)胞免疫反應(yīng)。除了IgG的保護(hù)作用外，IgG自身抗體與許多病理狀況有關(guān)。因此，F(xiàn)cRn阻斷是一種新的、有效的策略，可降低致病性IgG自身抗體的循環(huán)水平，并減少IgG介導(dǎo)的疾病。

FcRn的結(jié)構(gòu)

在人類中，F(xiàn)cRn重鏈由位于染色體19q13．35上的Fcγ受體和FCGRT基因編碼。該基因包含七個外顯子和六個內(nèi)含子，其中外顯子2－5編碼信號肽和胞外α1－α2－α3結(jié)構(gòu)域，外顯子6編碼跨膜結(jié)構(gòu)域，而外顯子7編碼細(xì)胞質(zhì)尾部。

FCGRT同源基因存在于大多數(shù)哺乳動物中，編碼的蛋白質(zhì)顯示出與人類受體的高度保守性。FcRn的α1－α2－α3結(jié)構(gòu)域與MHCI類分子具有高度的結(jié)構(gòu)同源性，并與β2－微球蛋白（β2m）非共價結(jié)合，形成異二聚體。

FcRn的細(xì)胞分布和表達(dá)

在新生兒階段以后，F(xiàn)cRn在成年人中也有表達(dá)，廣泛存在于人體組織中，包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞以及各種造血細(xì)胞類型。在免疫細(xì)胞中，F(xiàn)cRn在髓系細(xì)胞中的表達(dá)尤其高，如單核細(xì)胞、組織駐留巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）和中性粒細(xì)胞；在淋巴細(xì)胞中，B細(xì)胞中存在低水平的FcRn，但在T細(xì)胞或自然殺傷（NK）細(xì)胞中未檢測到FcRn。

FcRn的表達(dá)受細(xì)胞因子或感染性刺激等因素的調(diào)節(jié)，在FCGRT中發(fā)現(xiàn)了許多轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點。在體外，通過腫瘤壞死因子（TNF）刺激腸上皮細(xì)胞系、人原代單核細(xì)胞和THP－1單核細(xì)胞系，F(xiàn)cRn表達(dá)迅速增加，并依賴于NF－κB與FCGRT內(nèi)含子的結(jié)合。Toll樣受體激動劑脂多糖和CpG寡脫氧核苷酸也增加THP－1細(xì)胞中FcRn的表達(dá)。

FcRn與配體的相互作用

IgG Fc的FcRn結(jié)合發(fā)生在CH3和CH2結(jié)構(gòu)域界面，這種結(jié)合涉及Fc殘基I253、T254、H310、H433和H435，它們介導(dǎo)人FcRn上與E115和D130的各種氫鍵和鹽橋相互作用。

組氨酸上咪唑側(cè)鏈的存在提供了一個pH依賴性開關(guān)，由此在pH 5－6時，基團(tuán)帶正電荷，允許FcRn–IgG相互作用；而在pH 7．4時，它是中性的，并且失去了相互作用。因此，IgG Fc工程允許開發(fā)在酸性或中性pH下與FcRn具有不同親和力的IgG變體，以增強(qiáng)FcRn結(jié)合，從而延長IgG半衰期或迫使IgG抗體降解。此外，F(xiàn)cRn也以pH依賴的方式與白蛋白結(jié)合。

FcRn的生理功能

pH依賴性配體結(jié)合對FcRn的被動和主動免疫功能至關(guān)重要。被動功能包括循環(huán)和轉(zhuǎn)運，這允許FcRn從細(xì)胞內(nèi)降解中挽救單體IgG，并將其運輸?shù)郊?xì)胞外；主動功能涉及母體IgG和OVA免疫復(fù)合物（IgG－IC）結(jié)合并增強(qiáng)先天性和適應(yīng)性免疫。

FcRn作為循環(huán)受體

與其他抗體同種型相比，IgG的半衰期非常長。在小鼠中，F(xiàn)cRn敲除導(dǎo)致血清IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3水平顯著降低。野生型小鼠中IgG1的半衰期為9天，而FcRn缺陷小鼠的半衰期僅為約1．4天。在人類中，血清IgG的半衰期同樣最長，為20－23天。FcRn通過在早期內(nèi)體的酸性pH下結(jié)合到Fc區(qū)域，并通過在細(xì)胞表面的胞吐作用在中性pH下釋放IgG，來回收挽救IgG。

另一方面，當(dāng)FcRn缺失時，大型多聚體IgG－IC不能有效回收，但降解速度更快。多聚IgG IC結(jié)合細(xì)胞表面（中性pH）上的IgG的Fc受體（FcγRs），在那里它們通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被吸收到內(nèi)體中，允許在酸性pH下與FcRn和FcγR共同結(jié)合。多聚IgG－ICs主要被運送到FcRn＋LAMP1＋溶酶體，這可能對FcRn的抗原呈遞功能很重要。

FcRn作為轉(zhuǎn)運受體

除了其循環(huán)功能外，F(xiàn)cRn在維持IgG的組織分布方面也發(fā)揮著重要作用。在新生嚙齒類動物中進(jìn)行的研究表明，它們通過FcRn在腸道上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運，從攝入的母乳中被動獲取IgG。此外，還能夠通過FcRn在腸上皮細(xì)胞和其他位置的固有層和腸腔之間雙向轉(zhuǎn)移IgG。

主動免疫功能

FcRn和FcγRs在髓系細(xì)胞的細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)高水平表達(dá)，其直接參與對IgG－IC的先天免疫反應(yīng)。例如，IgG－IC促進(jìn)先天免疫細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的能力涉及FcRn。IgG－IC在中性pH條件下結(jié)合細(xì)胞表面的FcγRs受體，當(dāng)IgG－IC被吸收到內(nèi)體中時，它們在微酸性pH下與FcRn結(jié)合。作為對IgG－IC的反應(yīng)，F(xiàn)cRm積極誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子IL－12、IL－23、TNF和IL－6。

此外，F(xiàn)cRn還促進(jìn)中性粒細(xì)胞中IgG介導(dǎo)的吞噬作用。最后，一旦IgG－IC被表達(dá)FcγR的細(xì)胞吸收，F(xiàn)cRn還增強(qiáng)了樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對CD4＋T細(xì)胞的抗原呈遞，以及樹突狀細(xì)胞對CD8＋T細(xì)胞抗原的交叉呈遞。FcRn在這些抗原呈遞途徑中的積極參與導(dǎo)致相互作用的免疫細(xì)胞極大地增強(qiáng)了T細(xì)胞的活化、擴(kuò)增和IL－2、IFN－γ的產(chǎn)生，這可能會進(jìn)一步放大免疫應(yīng)答。

FcRn的病理生理功能

FcRn–IgG的相互作用提供了對大多數(shù)傳染病的必要保護(hù)，并可能參與抗腫瘤反應(yīng)，但FcRn與致病性和自身反應(yīng)性IgG的相互作用也可能促進(jìn)自身免疫性疾病。

IgG介導(dǎo)的自身免疫性疾病是一類廣泛的臨床疾病，可分為兩類：第一類包括自身抗體的特異性已被明確識別并直接參與疾病發(fā)病機(jī)制的疾病，如重癥肌無力（MG）和天皰瘡相關(guān)疾病。第二類包括復(fù)雜的自身免疫性疾病，如炎癥性腸病（IBD）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和多發(fā)性硬化癥（MS），其中IgG抗體參與更廣泛的免疫途徑。

自身抗體介導(dǎo)的皮膚疾病，如獲得性大皰性表皮松解癥（EBA）、大皰性類天皰瘡和天皰瘡，涉及FcRn。FcRn缺陷小鼠在VII型膠原免疫或被動抗體轉(zhuǎn)移EBA模型中免于起泡，并且這些小鼠具有較低水平的VII型膠原特異性抗體。出現(xiàn)EBA的小鼠可以用FcRn阻斷劑成功治療，從而減少皮膚中循環(huán)的致病性抗VII型膠原IgG沉積。此外，自身免疫性血液病，如免疫性血小板減少性紫癜（ITP），也可通過FcRn阻斷治療改善。FcRn也參與了IBD的發(fā)病機(jī)制，因為針對共生微生物和潛在自身抗體的IgGs可導(dǎo)致該疾病。在野生型小鼠的結(jié)腸炎模型中比在FCGRT?／?小鼠中更嚴(yán)重，具有更大的臨床病理損害。

總之，這些研究清楚地確立了FcRn在自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中的作用。FcRn參與這些疾病可能發(fā)生在多個層面，包括其半衰期延長、IgG或IgG－IC在組織中的傳遞、免疫效應(yīng)器功能的調(diào)節(jié)及其與經(jīng)典FcγRs的關(guān)系。此外，F(xiàn)cRn也可能通過在組織損傷部位特定細(xì)胞類型中的表達(dá)介導(dǎo)其疾病相關(guān)效應(yīng)。

靶向FcRn的藥物治療

阻斷FcRn通路的藥物包括靶向FcRn單克隆抗體藥物和體外重組的Fc片段蛋白，相關(guān)領(lǐng)域的藥物產(chǎn)品包括：Fc重組蛋白藥物Efgartigimod 以及單抗 Rozanolixizumab、M281和 SYNT001等。

Efgartigimod

Efgartigimod是荷蘭生物技術(shù)公司Argenx開發(fā)的產(chǎn)品，是人源IgG1的Fc結(jié)構(gòu)的體外重組蛋白片段。該產(chǎn)品利用Argenx的專有的點突變技術(shù)分別在5個位點對Fc片段的序列進(jìn)行了突變，突變后的Fc蛋白和FcRn的結(jié)合力在中性和酸性的條件下得到了顯著增強(qiáng)。該產(chǎn)品擬用的適應(yīng)癥包括：重癥肌無力、天皰瘡、免疫性血小板減少癥以及慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)疾�。–IDP）。

2020年5月底Argenx公司宣布，Efgartigimod在治療抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性全身性重癥肌無力（gMG）患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗中，達(dá)到了主要研究終點。2021年12月，Efgartigimod作為全球首款FcRn拮抗劑獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)。2021年1月再鼎醫(yī)藥與Argenx達(dá)成獨家授權(quán)合作，負(fù)責(zé)Efgartigimod在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化工作。

Nipocalimab（M281）

M281是美國生物醫(yī)藥公司Momenta的核心產(chǎn)品管線。其分子本質(zhì)是去糖基化的全人源IgG1抗體，靶向FcRn，去掉了抗體的Fc功能。Nipocalimab在預(yù)防胎兒和新生兒溶血性疾病方面獲得了孤兒藥認(rèn)定和罕見兒科疾病認(rèn)定。目前已經(jīng)處于臨床 III 期研究階段。2020年 8 月，強(qiáng)生宣布以 65 億美元收購Momenta，從而將該產(chǎn)品納入到旗下。

Rozanolixizumab（UCB－7665）

Rozanolixizumab是來自布魯塞爾生物技術(shù)公司UCB Biopharma的一種皮下給藥的人源化IgG4抗體，能特異性結(jié)合人FcRn，阻斷FcRn與IgG的相互作用，抑制循環(huán)中的IgG，誘導(dǎo)致病性IgG自身抗體的清除。II 期臨床研究顯示，其總IgG和抗－AChR抗體滴度平均降低68％，目前正處于 III 期研究中。

Batoclimab（RVT1401）

Batoclimab是來自和鉑醫(yī)藥的一種完整的人源單克隆抗體，與FcRn結(jié)合，阻斷FcRn－IgG相互作用以加速自身抗體的降解，治療各種致病性IgG介導(dǎo)的自身免疫疾病。該產(chǎn)品曾在中國被納入突破性治療品種，目前正在開展多種適應(yīng)癥的臨床研究。

Orilanolimab（SYNT001）

SYNT001是一種人源化的IgG4抗體，靶向FcRn，適應(yīng)癥為溫?zé)狍w型自身免疫性溶血性貧血（WAIHA）、尋常型天皰瘡（PV）或天皰瘡（PF）。

小結(jié)

過去30多年的研究使我們對FcRn在包括結(jié)構(gòu)、組織細(xì)胞分布以及生理和病理學(xué)功能有了深刻的了解。對這些研究成果的臨床轉(zhuǎn)化包括治療性抗體和Fc融合蛋白的工程化、工程白蛋白分子作為載體蛋白的開發(fā)以及FcRn阻斷劑的成功開發(fā)。相信，隨著科學(xué)界和工業(yè)界對FcRn生物學(xué)的進(jìn)一步理解和這些現(xiàn)有方法的使用，該領(lǐng)域可能會出現(xiàn)更多的治療機(jī)會。

參考文獻(xiàn)：

1．Thetherapeutic age of the neonatal Fc receptor． Nat Rev Immunol．2023 Feb1；1－18．

2． Next－generationFc receptor－targeting biologics for autoimmune diseases． Autoimmun Rev．2019Oct；18（10）：102366

       原文標(biāo)題 : 帶你了解新生兒Fc受體（FcRn）