《多肽鏈》原創(chuàng)出品

作者｜慕白

在中國上市一款first-in-class（FIC）全球首創(chuàng)新藥，有多難？先來看一組數(shù)據(jù)對比。

按照美國FDA的藥品評價和研究中心（CDER）報告數(shù)據(jù)，2022年有37款新藥獲得美國FDA批準上市，其中有20款FIC新藥，占比54%為歷史新高。

同樣，在2022年國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準了19款1類或1.1類新藥在中國市場上市（國產(chǎn)13款、進口6款），其中有3個FIC新藥，占比當年獲批上市1類新藥的15.8%，同樣是一個歷史高值。

觀察1999年以來，美國FDA批準上市新藥中FIC項目占比的歷史數(shù)據(jù)，在1999—2008年的10年中FIC項目占比當年新藥的均值為26%左右；2009—2018年的10年間這一比值上升至35.2%。

2019年至今的四年時間里，雖然受到了疫情的影響，但全球首創(chuàng)的FIC新藥卻在美國獲批上市新藥的占比上大幅提升到了44.75%。

由此可見，代表創(chuàng)新藥最高等級、藥企研發(fā)核心能力的FIC項目上的競賽，正在全球藥企巨頭間展開升級。

那么在中國，F(xiàn)IC新藥又呈現(xiàn)怎樣的發(fā)展態(tài)勢？除了備受追捧的腫瘤藥領域，在患者人群龐大的內(nèi)分泌及代謝性疾病藥物領域，中國創(chuàng)新藥企在FIC新藥開發(fā)上走過了怎樣的發(fā)展歷程？

壹|孤勇者

絕對少數(shù)派

回看中國市場，創(chuàng)新藥發(fā)展雖有波折但方興未艾，只是大部分獲批上市項目都是me-too、me-better新藥，鮮有FIC，甚至連best-in-class（BIC）同類最佳項目都比較少。

這里需要強調(diào)的是，中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展快，但起步晚、底子薄也是事實，本土藥企有創(chuàng)新熱情，可還必須兼顧生存發(fā)展的問題。

即便是擁有更為豐厚資本實力和研發(fā)能力的頭部企業(yè)也仍然選擇以me-too類新藥開發(fā)為主，F(xiàn)IC項目占比相對穩(wěn)定的狀態(tài)。

而根據(jù)國家藥監(jiān)局公開資料顯示，自2018年以來國內(nèi)首次申請/開展臨床的創(chuàng)新藥中，F(xiàn)IC項目占比基本穩(wěn)定在20%—25%的區(qū)間，獲批上市比例均值大約為10%左右。

從開發(fā)FIC新藥的公司類型上看，除了恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、先聲藥業(yè)、復星醫(yī)藥等傳統(tǒng)1類新藥大戶外，如百濟神州、信達生物、君實生物、再鼎醫(yī)藥等近十年快速發(fā)展的Biotech公司，更傾向于FIC項目的開發(fā)。

那么FIC項目的上市成功率又有多高呢？

誠然如歐美國家新藥研發(fā)起點很高，投融資環(huán)境良好的藥研成熟市場，新藥研發(fā)從臨床I期到最終上市，也屬鳳毛麟角。

全球最大的生物技術(shù)行業(yè)組織BIO聯(lián)合發(fā)布的一項研究報告顯示，2011—2020年藥物開發(fā)項目從臨床期到美國FDA批準上市的平均成功率僅為7.9%，所需時間平均值則為10.5年。

這份研究報告調(diào)查樣本涉及1779家公司的12728個藥物臨床開發(fā)項目，樣本量是足以說明新藥獲FDA批準上市的難度。

若按照7.9%的新藥上市成功率簡單推算，2011—2020年獲批新藥中FIC新藥的平均獲批率為38.6%，也就是說通過臨床期直至成功上市的FIC新藥概率為3%左右。

如果參考美國的新藥上市成功率，考慮FIC項目近幾年在NMPA的獲批率在10%—15%，也就意味換算FIC新藥在中國上市的成功率只有1%多點。

對于大型藥企來說，一個FIC項目只是一個部分，但對于一些中小藥企而言，研發(fā)一個FIC很可能就得壓上全部身家性命。從臨床前到最終上市，十年的藥研都無法用九死一生來描述。

可偏偏就是有這樣的企業(yè)，向死而生。比如2011年成立的華領醫(yī)藥。

2022年國內(nèi)有3款FIC新藥上市，分別是華領醫(yī)藥的華堂寧（多格列艾�。�、康方藥業(yè)的開坦尼（卡度尼利單抗）以及勃林格殷格翰的圣利卓（佩索利單抗）。

康方藥業(yè)母公司康方生物手握30余個涵蓋腫瘤、自身免疫及代謝性疾病領域的創(chuàng)新藥項目；勃林格殷格翰就更不用說了，世界500強藥企大廠。

相比這兩家儲備著豐富FIC項目的公司，華領醫(yī)藥就是一條道殺出個黎明的“孤勇者”。

華領醫(yī)藥研發(fā)管線

信息來源：華領醫(yī)藥官網(wǎng)

整整11年時間，華領醫(yī)藥才將多格列艾汀變成了“華堂寧”，用一個從未有人成功過的GK（葡萄糖激酶）靶點，創(chuàng)造了奇跡。

這樣的孤注一擲，這樣的奇跡創(chuàng)造，對于當今中國創(chuàng)新藥行業(yè)中更多的中小型創(chuàng)新藥企，無疑會產(chǎn)生更大的正向影響。

貳|新靶點

糖藥研發(fā)加速

在2022年國內(nèi)獲批上市的I類新藥的疾病領域分布和熱門靶點集中度看，腫瘤藥仍舊是鐵打的創(chuàng)新藥“集中營”，占比同期上市新藥的54.5%。

相比國內(nèi)創(chuàng)新藥企研發(fā)原創(chuàng)腫瘤新藥的高漲熱情，在患者人口大出很多的內(nèi)分泌系統(tǒng)及代謝疾病雖也算是熱門領域，但基本上1類新藥和FIC藥物就比較少見了。

事實上，糖尿病創(chuàng)新藥物這幾年在美歐市場可謂風頭正勁，各種靶點的爆款藥接二連三出現(xiàn)。

國內(nèi)糖尿病領域的創(chuàng)新藥似乎動力不足。去年12款獲批的1類國產(chǎn)新藥里，只有2型糖尿病適應證的華堂寧是內(nèi)分泌系統(tǒng)及代謝疾病類藥物。大部分國內(nèi)糖尿病藥物公司仍舊青睞于做仿藥或者me-too新藥。

這其實也不難理解。雖然全球糖尿病用藥市場總體規(guī)模龐大，增長潛力明確，中國又是糖尿病第一人口大國，但這一領域藥物品種多且市場競爭那是相當?shù)木怼?/p>

除了1920年誕生的胰島素外，全球糖尿病治療藥物還包括雙胍類、磺脲類、糖苷酶抑制劑類、胰島素類、噻唑烷二酮類（TZDs）、格列奈類、DPP-IV、SGLT-2和GLP-1共9大類。

從糖尿病藥物研發(fā)的百年史來看，其實近20年左右時間才是新靶點頻出的階段。全球頂尖藥企中大多有創(chuàng)新糖藥的管線布局。

數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文 《多肽鏈》整理制圖

糖藥用藥市場發(fā)展來看，遠有今天依舊暢銷的神藥二甲雙胍，稍遠有在全球和中國市場創(chuàng)造過銷售奇跡的拜耳阿卡波糖，也就是人們熟知的拜唐蘋。

再近一些就熱鬧了，2006年獲美國FDA批準上市的西格列汀片，是全球第一個上市的口服DPP-4抑制劑，也是DPP-4靶點的明星藥。

盡管老品種西格列汀/西格列汀二甲雙胍已經(jīng)將盡“生命周期”，在2022年財報中，西格列汀全球市場銷售額雖然同比下降了15%，但仍為其原研者默沙東貢獻了45億美元的收入。

SGLT-2靶點上的明星藥是阿斯利康原研的達格列凈，2014年獲FDA批準用于2型糖尿病治療，2017年在中國獲批上市。

以達格列凈為代表的SGLT-2抑制劑目前在糖尿病用藥市場上正處于上升周期中。阿斯利康2022年財報數(shù)據(jù)顯示，當年達格列凈43.8億美元的銷售額同比放大了56%，是其第二大品種。

要說眼下糖藥當紅靶點，莫非GLP-1受體激動劑。利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利斯那肽、替西帕肽……，GLP-1領域現(xiàn)在諾和諾德、禮來兩巨頭實力對杠。

2022年財報數(shù)據(jù)看利拉魯肽為諾和諾德貢獻了近18億美元的銷售額，但其現(xiàn)象級產(chǎn)品司美格魯肽則創(chuàng)造了109億美元的全球銷售額，一舉超越禮來的度拉糖肽。同年，禮來GIP與GLP-1雙靶點的替西帕肽獲美國FDA批準上市，意欲扳回一局。

眼見跨國公司GLP-1等靶點創(chuàng)新藥驚人的銷售規(guī)模，國內(nèi)藥企如信達生物、甘李藥業(yè)、石藥集團、恒瑞醫(yī)藥等也都有相關(guān)靶點的糖藥進入II期臨床。

再看華領醫(yī)藥的華堂寧，全球唯一上市的GK靶點藥物，多少有些英雄寂寥的味道。但至少此后，糖藥9類藥物之外，有了中國企業(yè)另辟蹊徑的原研藥。

叁|新藥夢

中國FIC的意義

除了華領醫(yī)藥要在市場上驗證華堂寧的成功外，其實在糖尿病用藥市場上終于有了中國創(chuàng)新藥企的突破，這一點對于整個行業(yè)來說更為重要。

實際上，對于葡萄糖激酶激活劑GKA的藥物臨床研究，已經(jīng)時日不短了，且有不少跨國大廠也曾作為重要靶點進行研發(fā)。

在華領醫(yī)藥進入III期臨床研究前，僅有6個GKA進入或者完成了II期研究，但遭遇了降糖效果有限、低血糖發(fā)生率高、血脂水平升高等挑戰(zhàn)。

即使目前，GKA藥物研究也堪稱冷門，在全球注冊研究方面，僅有vTv的TTP399、派格與輝瑞合作的PB-201、亞寶制藥的亞格拉汀3個項目進入或即將進入 III 期臨床研究階段。

雖然只有華領醫(yī)藥的華堂寧成功上市，但罕見并不代表療效有限，反而更加說明了開發(fā)一款全球首創(chuàng)新藥的難度和它可能創(chuàng)造的“歷史”。

通過修復血糖傳感器GK功能，實現(xiàn)人體血糖穩(wěn)態(tài)的自主調(diào)控，從“根”上解決問題，早有學界頂級大咖肯定了這一臨床藥研的靶點方向。GK之父Franz Matschinsky因其在GK研究中的貢獻被授予2020年內(nèi)分泌界的“諾貝爾獎”Rolf Luft獎。

而拜耳也在多格列艾汀還在III期臨床試驗階段，就與華領醫(yī)藥簽下了中國市場獨家商業(yè)化協(xié)議。上市之后，華堂寧全線渠道的超預期銷售，也說明糖尿病患者對這個全新靶點的降糖藥有非常高的認知度。

觀察近三年上市的部分國產(chǎn)I類新藥銷售數(shù)據(jù)，仍以腫瘤藥為主，并且其中大部分I類新藥其實在首年銷售額表現(xiàn)中規(guī)中矩，甚至堪稱“慘淡”。

相比之下，華堂寧上市銷售僅三個月時間銷售額就達到4900萬元，且一度出現(xiàn)供不應求的“緊俏”情況。

據(jù)此估算，華堂寧第一年銷售額大有希望突破2億元，不僅將有可能創(chuàng)造國內(nèi)2型糖尿病創(chuàng)新藥的銷售記錄，對比整個國產(chǎn)I類新藥的市場表現(xiàn)都算得凸出。

數(shù)據(jù)來自市場公開信息  《多肽鏈》整理制表

實際上，市場端對華堂寧一直抱有很高的預期。在華堂寧未上市時，國元證券就測算2023年華堂寧會帶給華領醫(yī)藥帶來2.3億元營收；2024年進入醫(yī)保目錄后，華堂寧將創(chuàng)造15億元左右的銷售額，并且此后逐年遞增。如今看來，這樣的估算似乎還略顯“保守”。

在創(chuàng)新機制的保駕護航下，華領醫(yī)藥的華堂寧無疑是幸運的，畢竟敢于孤注一擲投入在單個FIC創(chuàng)新藥項目上，還能成功出藥成為那幸運的1%，華領醫(yī)藥的成功很難被復制。

2015年的中國藥審制度改革，從底層邏輯上改變了制藥行業(yè)以仿藥為主的產(chǎn)業(yè)發(fā)展路徑，轉(zhuǎn)向原創(chuàng)新藥的方向。效果立竿見影，無論是創(chuàng)新藥行業(yè)涌入的資本，抑或是企業(yè)創(chuàng)新藥IND申請數(shù)量、NDA批準數(shù)量，都明顯抬升。

2021年11月間，國家發(fā)布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，通過“臨床價值”考量，鼓勵藥企進行真正的FIC原創(chuàng)藥研發(fā)，從而實現(xiàn)2030年建成醫(yī)藥強國的目標。

政策面大力推動創(chuàng)新藥水平提升，這有利于藥企的創(chuàng)新研發(fā)動力，但另一方面國內(nèi)制藥業(yè)“既要又要”的產(chǎn)業(yè)生態(tài)環(huán)境，具體到新藥定價和醫(yī)保支付的現(xiàn)狀關(guān)系上，國內(nèi)創(chuàng)新藥企在某種程度上又會對FIC新藥的研發(fā)和市場風險產(chǎn)生很大的顧慮。

更何況，按照德勤2018年發(fā)布的研究報告，12家全球TOP級藥企在FIC項目的研發(fā)回報率僅為1.8%。要知道這些頭部藥企是能夠在全球市場上對沖一定市場風險的。

之所以說華領醫(yī)藥的成功或許很難復制，也就在于華堂寧的上市是極其幸運的一件事。國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)主體還是絕大多數(shù)的中小型藥企。

如何不斷通過政策、制度的優(yōu)化，幫助更多像華領醫(yī)藥一樣的中小創(chuàng)新藥企，在FIC新藥研發(fā)上提升成功率，是我們接下來需要認真思考的一件事。

因為，F(xiàn)IC的能力關(guān)乎著我們的醫(yī)藥強國夢。

完

       原文標題 : 糖尿病首創(chuàng)新藥的中國夢