禮來(lái)制藥針對(duì)阿爾茨海默病的新藥研發(fā)終于在近日傳出好消息，該公司宣布名為TRAILBLAZER-ALZ 2的3期臨床研究獲得陽(yáng)性結(jié)果，結(jié)果顯示donanemab顯著減緩了早期阿爾茨海默�。ˋD）患者認(rèn)知和功能的下降。阿爾茨海默病一直被稱為醫(yī)藥研發(fā)屆的“天坑”，藥物研發(fā)失敗率極高，過(guò)去十幾年，包括禮來(lái)、強(qiáng)生、輝瑞等在內(nèi)的多家大型藥企都在AD藥物的研發(fā)過(guò)程中宣告失敗。接下來(lái)，如果禮來(lái)的donanemab被批準(zhǔn)上市，那么將很快與已經(jīng)推出兩款A(yù)D新藥的渤健迎來(lái)正面PK。

臨床進(jìn)展順利

據(jù)禮來(lái)官方介紹，在這項(xiàng)名為TRAILBLAZER-ALZ 2的3期臨床研究中，donanemab達(dá)到了基于阿爾茨海默病綜合評(píng)分量表（iADRS）評(píng)估的從基線到18個(gè)月的主要終點(diǎn)，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)指標(biāo)iADRS是評(píng)估患者認(rèn)知和日常生活能力，例如管理財(cái)務(wù)、駕駛、參與興趣愛(ài)好活動(dòng)和談?wù)摃r(shí)事。

同時(shí)，研究也達(dá)到了評(píng)估認(rèn)知和功能下降的所有次要終點(diǎn)，并顯示出與主要終點(diǎn)結(jié)果程度相似的具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的臨床獲益。

基于這些結(jié)果，禮來(lái)將盡快開展全球范圍內(nèi)的遞交工作，并預(yù)計(jì)在本季度內(nèi)向FDA遞交上市申請(qǐng)，此外，禮來(lái)將與FDA以及全球其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，推動(dòng)藥物盡快獲批。

TRAILBLAZER-ALZ 2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估donanemab–一種試驗(yàn)性的靶向淀粉樣蛋白斑塊的療法的安全性和有效性。該研究招募了患有早期癥狀性阿爾茨海默病 (AD) 的患者，包括AD源性的輕度認(rèn)知障礙 (MCI) 和輕度癡呆階段，并存在確證的AD神經(jīng)病理的患者，受試者一旦達(dá)到預(yù)設(shè)的腦淀粉樣蛋白斑塊清除狀態(tài)后即可被認(rèn)為完成了donanemab的給藥。

TRAILBLAZER-ALZ 2研究的受試者在試驗(yàn)中會(huì)通過(guò)腦tau蛋白沉積水平（tau蛋白是一種可預(yù)測(cè)阿爾茨海默病疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物）進(jìn)行分層。該研究的主要分析人群 (n=1182) 是由存在中等tau蛋白水平和阿爾茨海默病臨床癥狀的受試者所組成，并具有足夠的把握度。在該人群中，主要終點(diǎn)指標(biāo)(iADRS)顯示donanemab延緩了認(rèn)知功能下降達(dá)35% (p<0.0001)，且另一個(gè)重要的關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標(biāo)（臨床癡呆評(píng)分， CDR-SB）顯示18個(gè)月后donanemab延緩下降36% (p <0.0001)。

禮來(lái)制藥首席科學(xué)家兼禮來(lái)研究實(shí)驗(yàn)室總裁Daniel Skovronsky表示，“我們非常欣喜地看到donanemab在本次試驗(yàn)中獲得了陽(yáng)性的臨床結(jié)果，對(duì)于參與試驗(yàn)的阿爾茨海默病患者而言，這一結(jié)果是令人信服的且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。這是首個(gè)針對(duì)阿爾茨海默病的研究藥物的3期研究能達(dá)到如此令人矚目的結(jié)果——可使臨床和功能的衰退減緩35%”。

消息宣布后，禮來(lái)的股價(jià)迎來(lái)大幅攀升。

多款藥物折戟

事實(shí)上，禮來(lái)已經(jīng)在阿爾茨海默病治療領(lǐng)域鏖戰(zhàn)多年，除了新藥donanemab，該公司還研發(fā)了semagacestat、solanezumab、lanabecestat和remternetug等幾款藥物，但截至目前，還沒(méi)有一款藥物真正成功。

早在2010年8月，semagacestat的研發(fā)就宣告失敗，該藥物未能延緩阿爾茨海默癥的進(jìn)展，并且與部分臨床指標(biāo)的惡化相關(guān)；2018年，禮來(lái)又宣布停止與阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的口服β分泌酶裂解酶(BACE)抑制劑lanabecestatⅢ期臨床。

今年3月，solanezumab也被宣布終止開發(fā)，原因是這款藥在臨床試驗(yàn)中并未展現(xiàn)出減緩疾病進(jìn)展的作用，效果沒(méi)有達(dá)到預(yù)期且研究費(fèi)用昂貴。禮來(lái)于2013年開始了這項(xiàng)試驗(yàn)，其研究招募了大約1100名年齡在65-85歲之間的患者，他們尚未表現(xiàn)出臨床損傷的跡象，但腦成像掃描顯示淀粉蛋白斑塊積聚，這是阿爾茨海默病的早期診斷信號(hào)。在此之前，solanezumab的試驗(yàn)曾多次遭遇挫折，2012年和2016年均報(bào)告了這款藥物的主要Ⅲ期試驗(yàn)失敗。

禮來(lái)公司全球品牌開發(fā)主管John Sims指出，“雖然這項(xiàng)研究結(jié)果是負(fù)面的，但產(chǎn)生的獨(dú)特?cái)?shù)據(jù)增加了我們對(duì)臨床前阿爾茨海默病的理解，并推進(jìn)阿爾茨海默癥預(yù)防研究。”

多次失敗讓禮來(lái)汲取了更多經(jīng)驗(yàn)，之后的donanemab和remternetug則專門針對(duì)沉積的淀粉樣蛋白，并已被證明可清除淀粉樣斑塊。

這兩款藥物的進(jìn)展目前看來(lái)較為順利。1月16日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，禮來(lái)公司的1類新藥remternetug注射液獲得臨床試驗(yàn)?zāi)�示許可，擬開發(fā)治療早期阿爾茨海默病。據(jù)悉，此次remternetug在中國(guó)獲批臨床，意味著該產(chǎn)品也將在中國(guó)進(jìn)入臨床研究階段。

至于donanemab，禮來(lái)接下來(lái)將繼續(xù)在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究，包括TRAILBLAZER-ALZ 3——該試驗(yàn)的重點(diǎn)是預(yù)防臨床前AD受試者發(fā)展成癥狀性阿爾茨海默病，TRAILBLAZER-ALZ 5——一項(xiàng)目前正在中國(guó)開展的針對(duì)早期癥狀性阿爾茨海默病的注冊(cè)研究，和TRAILBLAZER-ALZ 6——通過(guò)新的MRI序列、基于血液生物標(biāo)志物和donanemab的不同給藥方案來(lái)增強(qiáng)對(duì)ARIA的理解。

市場(chǎng)需求巨大

在阿爾茨海默病治療領(lǐng)域折戟的藥企不在少數(shù)，除了禮來(lái)，強(qiáng)生、默沙東、輝瑞、羅氏等企業(yè)也沒(méi)能逃過(guò)。

2017年，默沙東宣布終止被寄希望用于攻克阿爾茨海默癥的新藥Verubecestat的臨床Ⅲ期試驗(yàn)；2018年，輝瑞宣布結(jié)束當(dāng)時(shí)正在進(jìn)行中的神經(jīng)學(xué)類疾病研究項(xiàng)目，主要集中在阿爾茨海默癥及帕金森癥的潛伏期、I 期、II 期的早期臨床試驗(yàn)中；同在2018年，強(qiáng)生公司也宣布由于安全原因放棄另一種BACE抑制劑的試驗(yàn)……

因此，阿爾茨海默病一直被稱為醫(yī)藥研發(fā)屆的“天坑”，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，阿爾茨海默病新藥研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%。

海南博鰲醫(yī)療科技有限公司總經(jīng)理鄧之東對(duì)《甲12號(hào)健聞》表示，阿爾茨海默病新藥研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%的原因包括藥效不佳、副作用嚴(yán)重、無(wú)法減緩疾病進(jìn)展、臨床研究設(shè)計(jì)不合理、樣本量不足、人群異質(zhì)性大、檢測(cè)指標(biāo)不準(zhǔn)確等。

然而，即便如此難以攻堅(jiān)，禮來(lái)等公司仍然斥巨資進(jìn)行研發(fā)，背后是阿爾茨海默癥治療領(lǐng)域巨大的市場(chǎng)需求。鄧之東指出，阿爾茨海默病患病人群正迅速增長(zhǎng)，隨著患者數(shù)量的持續(xù)增加，對(duì)治療藥物的市場(chǎng)需求也在逐年增加，阿爾茨海默病藥物具有良好的市場(chǎng)潛力和發(fā)展前景。

據(jù)禮來(lái)公布的數(shù)據(jù)，阿爾茨海默病引起的癡呆是最常見(jiàn)的癡呆形式，占所有癡呆病例的60%-80%。目前，全世界有超過(guò)5500萬(wàn)癡呆癥患者，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將增加到近1.39億。全世界每年新診斷出超過(guò)1000萬(wàn)例癡呆癥病例，這意味著每3.2秒就有一例新病例，這極大地增加了社會(huì)和家庭的照顧負(fù)擔(dān)。

近兩年，這一領(lǐng)域有了破局的跡象，渤健和衛(wèi)材共同研發(fā)的Aduhelm、Leqembi先后被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名：九期一）也在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)上市，不過(guò)業(yè)界針對(duì)這幾款藥物的爭(zhēng)議性較大，包括副作用和治療效果等。（圖片來(lái)源：企業(yè)官網(wǎng)、企業(yè)官方公眾號(hào)）

       原文標(biāo)題 : 新藥臨床成功，禮來(lái)破局阿爾茨海默病？