前言

免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病(IMID)是一組常見的、臨床多樣化的疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)、結(jié)締組織疾病、皮膚炎癥性疾�。ò�括銀屑病和特應(yīng)性皮炎）、炎癥性腸病(IBD)、哮喘和自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多發(fā)性硬化癥。

1948年首次使用可的松治療RA是IMID治療史上最重要的進展之一。在20世紀(jì)下半葉，迅速發(fā)展的制藥工業(yè)使幾種常規(guī)免疫抑制劑得以實現(xiàn)化學(xué)合成，如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯。隨后的研究證實了幾種免疫靶點的臨床相關(guān)性，如IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、B淋巴細胞刺激因子（BLyS）和IFN-α受體、細胞表面標(biāo)記物如CD20和CD52、共刺激分子如細CTLA-4和PD-1，以及信號通路分子如Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶2（Tyk2），一系列不同的靶向治療和免疫治療獲得了監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。然而，并非所有IMID患者對靶向治療都有反應(yīng)，許多患者在治療后有復(fù)發(fā)。

因此，迫切需要在IMID領(lǐng)域積極開發(fā)新的治療策略，如雙特異性抗體（BsAbs）、納米抗體和納米顆粒、治療性疫苗、siRNA干擾、自體造血干細胞移植（aHSCT）和CAR-T細胞。盡管這些新的治療策略中的大多數(shù)仍在臨床前和臨床中進行評估，但它們已經(jīng)在未來改善IMID患者方面展現(xiàn)出良好的前景。

靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用

兩個或多個互補途徑可以同時或依次靶向，首先誘導(dǎo)自身免疫性疾病緩解，然后恢復(fù)免疫耐受狀態(tài)，防止疾病過程的再激活。例如B細胞活化因子（BAFF）在利妥昔單抗誘導(dǎo)的B細胞清除后表達上調(diào)，導(dǎo)致B細胞活化和存活，基于這種機制，一些聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)在不同適應(yīng)癥中進行測試，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征或系統(tǒng)性硬化癥。

2021年公布的兩項III期試驗結(jié)果表明，在干燥綜合征中，belimumab和利妥昔單抗的聯(lián)合治療顯示，隨著時間的推移，EULAR干燥綜合征疾病活動指數(shù)（ESSDAI）和刺激唾液流有改善的趨勢，這一趨勢在治療后持續(xù)存在。而在另一項SLE的臨床實驗中，belimumab和利妥昔單抗的聯(lián)合應(yīng)用沒有顯著提高SLE患者的疾病控制率。此外，在這兩項研究中，與單獨的belimumab和利妥昔單抗相比，沒有發(fā)現(xiàn)額外的安全問題。

最近，法國發(fā)表了一項大型前瞻性多中心隊列研究的結(jié)果，該研究調(diào)查了143名IMID患者的150種靶向治療組合�；颊咧饕�患有炎癥性腸�。�77.6%）、脊椎關(guān)節(jié)炎（44%）和RA（9.1%），其中一半患者患有兩種或兩種以上聯(lián)合IMID。最常見的靶向治療組合是TNFi聯(lián)合Vedolizumab（30%）或Ustekinumab（28.7%）。從結(jié)果來看，50%的患者報告的結(jié)果得到了顯著改善，27%的患者獲得了輕度至中度改善。聯(lián)合治療期間的嚴(yán)重感染估計為4.51/100每患者年，1年后未中斷治療的維持率估計為74.9%。

雙特異性抗體

在自身免疫性疾病中，BsAbs的治療作用主要涉及通過靶向表面標(biāo)記物或中和炎性細胞因子來預(yù)防幼稚T細胞與抗原呈遞細胞（APC）或B淋巴細胞之間的免疫相互作用。這些靶點集中于B細胞（CD19、FcγRIIb、BAFF、B7RP1、CD32B和CD79B）或APC（CD86）上的表面受體，以及促炎T細胞調(diào)節(jié)因子（IL-1、IL-4、TNF-α、IL-13和IL-17）。

關(guān)于IMID，到目前為止，已有十幾種BsAb在臨床試驗中進行了評估。第一種被批準(zhǔn)用于治療IMID的雙特異性單克隆抗體是bimekizumab，它于2021年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病。Bimekizumab靶向兩種細胞因子，IL17A和IL17F，它們參與銀屑病的炎癥過程。通過阻斷IL17A和IL17F，與以前僅針對IL17A的治療相比更有效。Tibulizumab (LY3090106)是禮來開發(fā)的四價雙特異性抗體，包含兩種獨立作用的二價抗體，靶向BAFF和IL17A；AMG570靶向誘導(dǎo)型T細胞共刺激配體（ICOSL）和BAFF；bsHexAb是一種六價雙特異性抗體，靶向CD20和CD22；MT-6194是一種同時靶向IL17A和IL6R的BsAb。

納米抗體

納米抗體相比單克隆抗體在生產(chǎn)、結(jié)構(gòu)、溶解度以及對pH和溫度范圍的耐受性方面具有額外的優(yōu)勢，很可能成為IMID靶向治療的下一個重要領(lǐng)域。到目前為止，已經(jīng)在臨床試驗中評估了十多個納米抗體。

Ozoralizumab（ATN-103/TS-152）是一種三價雙特異性納米抗體，可有效中和TNFα并與人血清白蛋白結(jié)合以增加其體內(nèi)半衰期。它包括兩個抗TNFα納米抗體和一個白蛋白結(jié)合納米抗體。最近公布了其在RA中的II/III期和III期臨床試驗（OHZORA和NATSUZORA研究）的結(jié)果。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Ozoralizumab達到主要終點（第16周ACR20改善）的患者比例顯著增高（79.6% vs 37.3%）。2022年9月，日本批準(zhǔn)了Ozoralizumab用于治療對現(xiàn)有治療反應(yīng)不充分的RA患者。 

造血干細胞移植

aHSCT在自身免疫性疾病中的應(yīng)用在于自身反應(yīng)性免疫細胞清除后，從aHSC產(chǎn)生新的自我耐受免疫系統(tǒng)。這一程序有可能通過重置免疫系統(tǒng)來改變自身免疫性疾病的進程，建立一個具有恢復(fù)免疫檢查點的新免疫庫。

aHSCT在20世紀(jì)90年代末首次用于SSc。三項隨機對照臨床試驗的結(jié)果顯示，aHSCT與第一年治療相關(guān)死亡率的增加有關(guān)。然而，aHSCT具有顯著的長期無事件生存益處，并顯著改善了SSc中的幾個器官受累。此外，在最近的研究中，aHSCT在治療難治性狼瘡腎炎（LN）方面似乎是有效和安全的。在該研究中，22名難治性LN患者接受了aHSCT治療，隨訪期間沒有患者死亡，10年無病生存率為35%，10年后只有10%的患者需要腎臟支持。在另一項研究中，8名難治性SLE患者接受了aHSCT治療，5例為LN，3例為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。八名患者中有五名獲得了完全緩解，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI）降至零，四名患者的緩解持續(xù)時間中位數(shù)為165個月；一名患者在18個月后出現(xiàn)部分緩解，隨后復(fù)發(fā)。此外，兩名患有腎炎和潛在合并癥的患者因感染和多器官衰竭死亡。

CAR-T細胞治療

在IMID的治療應(yīng)用中，與單克隆抗體相比，CAR-T細胞有特別的優(yōu)勢：因為它們是長壽命細胞，可以增殖、運輸?shù)搅馨徒M織或靶器官，并發(fā)展成記憶群體，可以防止致病淋巴細胞的再次出現(xiàn)。因此，CAR-T細胞治療可能只需要單一劑量就能達到持久的治療效果。此外，T細胞的其他嵌合修飾也在自身免疫性疾病中進行研究。嵌合自身抗體受體T細胞（CAAR-T）針對細胞表面的抗體，CAR-Treg針對靶細胞中的特異性抗原，利用Tregs的免疫調(diào)節(jié)功能。

最近，CAR-T細胞已被應(yīng)用于RA、結(jié)腸炎、SLE、尋常型天皰瘡（PV）、自身免疫性腦脊髓炎和1型糖尿病的臨床前和臨床研究，為自身免疫性疾病的治療選擇帶來了新的希望。2019年，CAR-T細胞在IMID中得到首次臨床應(yīng)用。一名20歲的嚴(yán)重活動性和難治性SLE患者接受了CD19 CAR-T細胞治療，疾病迅速完全緩解。另一項由五名難治性SLE患者參與的小型研究中，在CD19 CAR-T細胞給藥3個月后，SLE得到緩解。即使在B細胞再次出現(xiàn)后，在更長的隨訪期間仍保持緩解。該治療耐受性良好，僅出現(xiàn)中度的細胞因子釋放綜合征。目前，CAR-T細胞治療正在各種IMID進行11項研究，如SLE、干燥綜合征、SSc和自身免疫性溶血性貧血。

治療性疫苗

另一種針對促炎細胞因子的治療方法是使用疫苗來產(chǎn)生針對這些細胞因子的內(nèi)源性自然免疫反應(yīng)。目前，最領(lǐng)先的策略是基于肽的針對促炎細胞因子的主動疫苗接種，旨在直接中和致病細胞因子。

與高免疫原性蛋白，如KLH偶聯(lián)的靶向細胞因子復(fù)合物可以產(chǎn)生靶向該細胞因子的多克隆中和抗體。使用滅活的IFNα2b合成K-IFNα，在28名輕度至中度SLE女性的I/II期劑量遞增研究中，K-IFNα顯著降低了IFN誘導(dǎo)基因的表達，在另一項I/II期研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。然而，一在項針對活動性SLE和IFNGS陽性患者的IIb期研究，盡管更多的患者達到了狼瘡低疾病活動狀態(tài)（LLDAS），但沒有達到其主要終點。目前，K-IFNα在SLE中的開發(fā)已經(jīng)暫停。

IMID的治療性疫苗策略是替代傳統(tǒng)治療的一種有趣的方案，但仍在很大程度上處于早期開發(fā)階段，需要更好地了解IMID的發(fā)病機制�？朔�目前限制的一種方法可能是根據(jù)患者個人疾病轉(zhuǎn)錄特征選擇個性化疫苗。

RNA干擾

RNA干擾（RNAi）的原理是小RNA結(jié)合互補mRNA并誘導(dǎo)基因沉默。過去十年來，治療人類疾病的RNAi藥物開發(fā)一直在進行中，Patisiran是第一種上市的RNAi藥物，靶向肝細胞中甲狀腺素運載蛋白（TTR）mRNA的3′-非翻譯區(qū)，用于治療成人hATTR淀粉樣變的多發(fā)性神經(jīng)病。

在自身免疫疾病中，研究人員一直在臨床前疾病模型中積極開發(fā)RNAi策略。在RA中，幾個團隊已經(jīng)證明，靶向TNFα或NF-κB的RNAi改善了關(guān)節(jié)炎動物模型中的關(guān)節(jié)炎和結(jié)構(gòu)損傷。另一項研究表明，在紅斑狼瘡小鼠的NZB/NZW F1模型中，靶向BLyS或IFN調(diào)節(jié)因子5（IRF5）的siRNA改善了疾病的進程。

盡管目前還沒有正在進行的研究RNAi在自身免疫性疾病中的臨床試驗，但在不久的將來，在自身免疫中使用RNAi靶向“不可成藥”的分子途徑可能會展現(xiàn)出其巨大的潛力。

參考文獻：

1.Noveltherapeutic strategies for autoimmune and inflammatory rheumatic diseases. DrugDiscov Today.2023 May 8;28(7):103612.

       原文標(biāo)題 : 自身免疫和炎癥性疾病的新治療策略