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RAS癌癥靶向治療的現(xiàn)在和未來

前言

RAS信號(hào)在驅(qū)動(dòng)正常生理細(xì)胞增殖中起著重要作用,該信號(hào)通路的失調(diào)通常發(fā)生在腫瘤發(fā)生過程中。事實(shí)上,該通路的改變,特別是RAS蛋白本身的改變,對(duì)許多癌癥具有深遠(yuǎn)的影響。因此,在過去幾十年中,人們做出了大量的努力來開發(fā)靶向RAS的藥物,然而其突變亞型缺乏藥理學(xué)上可靶向的結(jié)構(gòu),因此,KRAS一直被認(rèn)為是“不可成藥的”。

然而,藥物設(shè)計(jì)的改進(jìn)最終成功地開發(fā)出對(duì)處于活性或非活性狀態(tài)的突變KRAS具有選擇性的抑制劑。2021年5月28日,美國(guó)FDA宣布加速批準(zhǔn)安進(jìn)(Amgen)公司開發(fā)的Lumakras(sotorasib,AMG510)上市,用于治療腫瘤攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。目前,我們對(duì)癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中RAS信號(hào)的理解正在不斷深入,靶向RAS的新藥物以及新的聯(lián)合療法也正在臨床試驗(yàn)中探索,靶向RAS的治療策略正展現(xiàn)出改善惡性腫瘤患者預(yù)后的巨大潛力。

RAS通路

正常細(xì)胞中,細(xì)胞膜上的EGFR、HER2、ErbB3和ErbB4等受體單體與細(xì)胞膜外配體結(jié)合形成二聚體,二聚體自身磷酸化,再磷酸化下游的信號(hào)蛋白。其中一條信號(hào)通路可激活Grb2-Shc,再激活SOS蛋白,進(jìn)而可激活RAS蛋白。

在細(xì)胞內(nèi),RAS家族GTPase、KRAS、NRAS和HRAS在GTP加載的“開啟”狀態(tài)和GDP加載的“關(guān)閉”狀態(tài)之間循環(huán)。當(dāng)RAS與鳥嘌呤核苷二磷酸(GDP)結(jié)合時(shí),它處于失活狀態(tài),當(dāng)它與鳥嘌呤核苷三磷酸(GTP)結(jié)合時(shí),它處于激活狀態(tài),并且可以激活多種下游信號(hào)通路。其中包括MAPK信號(hào)通路,PI3K信號(hào)通路,和Ral-GEFs信號(hào)通路。這些信號(hào)通路在促進(jìn)細(xì)胞生存、增殖和細(xì)胞因子釋放方面具有重要作用。

RAS通路成分的異常,包括激活RAS突變,在多種惡性腫瘤中是很常見的。異常的RAS信號(hào)最終導(dǎo)致幾個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的激活,這些轉(zhuǎn)錄因子反過來驅(qū)動(dòng)癌癥的幾個(gè)特征,包括細(xì)胞增殖、代謝重編程、細(xì)胞生長(zhǎng)和存活以及血管生成。

癌癥中的RAS突變

影響RAS–RAF–MEK–ERK通路組分的突變,包括各種RTK、SHP2、NF1、RAS蛋白、RAF家族成員或MEK1/MEK2,可導(dǎo)致該通路異常激活并致癌。RAS突變或擴(kuò)增是人類癌癥中最常見的突變:KRAS最常發(fā)生改變,尤其是在實(shí)體腫瘤中;NRAS突變存在于黑色素瘤和許多血液惡性腫瘤中;HRAS突變主要發(fā)生在膀胱癌、甲狀腺癌、宮頸癌和頭頸癌。

約17%的實(shí)體瘤具有KRAS突變,包括約90%的胰腺癌、約50%的結(jié)腸癌和約25%的肺腺癌。事實(shí)上,KRAS突變?cè)贜SCLC中占主導(dǎo)地位,占此類腫瘤中發(fā)現(xiàn)的所有RAS突變的約78%。

幾乎所有與癌癥相關(guān)的RAS突變(~95%)都會(huì)影響密碼子,并導(dǎo)致基礎(chǔ)RAS-GTP:RAS-GDP比率顯著增加以及RAS效應(yīng)器的組成性激活。KRAS的甘氨酸殘基12(G12)的突變最常見,甘氨酸13(G13)是KRAS第二個(gè)最常受影響的殘基。KRAS密碼子突變最常見的是G12C,G12V或G12D替代,分別占NSCLC中KRAS突變的40%、19%和15%。結(jié)構(gòu)學(xué)研究表明,這些基因突變大多干擾KRAS水解GTP的能力。

靶向KRAS“成藥“的難點(diǎn)

KRAS蛋白是一種無特征、近乎球形的結(jié)構(gòu),無明顯結(jié)合位點(diǎn),很難合成一種能靶向結(jié)合并抑制其活性的化合物。長(zhǎng)期以來無法攻克,RAS已成為腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域"不可成藥"靶標(biāo)的代名詞。

其“成藥”困難點(diǎn)在于:

1) KRAS的作用泛圍很廣,KRAS的正;钚砸彩窃S多正常細(xì)胞功能所需要的活性,如選取直接抑制KRAS的藥物,則該藥物毒性可能會(huì)很大,副作用也可能會(huì)很強(qiáng)。且KRAS與NRAS、HRAS有很高的同源性,能抑制KRAS活性的藥物,就很可能會(huì)抑制NRAS、HRAS的活性。那么,這個(gè)藥物的毒性就可能很大。

2) 目前已知的KRAS的活性功能域,主要是KRAS與GDP、或GTP結(jié)合的口袋狀的功能域。與蛋白激酶與ATP的親和力較弱不同, KRAS與GTP、或GDP的結(jié)合非常強(qiáng),親合系數(shù)達(dá)到PicoMolar(皮摩爾濃度,10^-12)級(jí)。而正常細(xì)胞里面的GDP與GTP的濃度,達(dá)到了MicroMolar(微摩爾濃度,10^-6)級(jí)。所以,細(xì)胞內(nèi)正常的GDP與GTP的濃度,比與KRAS結(jié)合所需的濃度,高了10的6次方倍。而RAS缺乏足夠大的能夠結(jié)合小分子的口袋;故要做出一種小分子化合物,其與KRAS的結(jié)合能力,要能與GDP、或者GTP相匹敵,非常難。

3) 設(shè)計(jì)一種只針對(duì)性抑制突變KRAS蛋白的活性藥物,而盡量少影響正常KRAS蛋白的活性,需要此種化合物對(duì)突變的KRAS有很好的選擇性。這是藥物設(shè)計(jì)的又一個(gè)難題。

4) 然而,間接靶向KRAS的策略也是困難重重,包括阻斷KRAS細(xì)胞膜定位和靶向KRAS下游的信號(hào)分子,如RAF、MEK、ERK和PI3K等家族成員。具體而言,間接途徑的困難包括:(1)RAS是正常細(xì)胞生長(zhǎng)和存活相關(guān)的必需途徑,靶向必需途徑首先面臨嚴(yán)重的毒副作用,導(dǎo)致療效指數(shù)非常狹窄甚至沒有;(2)補(bǔ)償逃逸機(jī)制,以及(3)由于嚴(yán)格調(diào)節(jié)導(dǎo)致的信號(hào)反饋和冗余。

臨床上的KRASG12C抑制劑

近年來,針對(duì)KRAS突變體的共價(jià)抑制劑研究的突破讓通過異構(gòu)位點(diǎn)(allosteric)靶向KRAS突變體成為可能。在KRASG12C突變體中,與突變生成的胱氨酸共價(jià)結(jié)合的小分子更傾向與和GDP結(jié)合的KRAS蛋白相結(jié)合。而這一結(jié)合降低GTP與KRAS的親和力,同時(shí)阻礙GEF催化GTP替換GDP,將KRASG12C突變體鎖死在失活狀態(tài)。KRASG12C突變體上這一結(jié)合“口袋“的發(fā)現(xiàn)催生了多款靶向KRASG12C突變體的小分子共價(jià)抑制劑。

在I/II期的CodeBreaK100研究中,接受Sotorasib治療的22名晚期KRASG12C突變型實(shí)體瘤患者的首次人類數(shù)據(jù)表明,在6名NSCLC患者中有一例部分響應(yīng)(PR)。隨后來自本試驗(yàn)I期部分129名患者的數(shù)據(jù)顯示,客觀應(yīng)答率(ORR)為32.2%,59例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的疾病控制率(DCR)為88.1%,PFS中位數(shù)為6.3個(gè)月,42例CRC患者的ORR為7.1%,DCR為73.8%,PFS的中位數(shù)為4.0個(gè)月。黑色素瘤、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌患者也出現(xiàn)響應(yīng)應(yīng)。這些令人印象深刻的結(jié)果導(dǎo)致2021 FDA加速批準(zhǔn)Sotorasib用于NSCLC。

Adagrasib是第二個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的KRASG12C抑制劑,根據(jù)I/II期KRYSTAL-1試驗(yàn)的數(shù)據(jù),F(xiàn)DA授予其對(duì)晚期KRASG12 C突變非小細(xì)胞肺癌的突破性療法認(rèn)定。該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)于2021在歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO)上發(fā)表,結(jié)果顯示:DCR達(dá)到96%,在51名可評(píng)估患者中有23例(45%)PR,另有26例SD。此外,在KRYSTAL-1的II期更新數(shù)據(jù)中,116例既往接受過治療的NSCLC患者adagrasib治療后的ORR為42.9%,DCR為79.5%,DoR中位數(shù)為8.5個(gè)月,PFS中位數(shù)為6.5個(gè)月,OS中位數(shù)為12.6個(gè)月,1年OS率為50.8%。Sotorasib對(duì)其它適應(yīng)癥的大量試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

此外,其他幾種KRASG12C抑制劑也已進(jìn)入臨床開發(fā)階段。GDC-6036(RG6330)在涉及各種晚期KRASG12C突變實(shí)體腫瘤(NCT04449874)患者的I期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。JDQ443是另一種共價(jià)不可逆KRASG12C抑制劑,一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)正在評(píng)估JDQ443作為單一療法,或與TNO155(另一種SHP2抑制劑)和/或tislelizumab(抗PD-1抗體)聯(lián)合治療KRASG12C突變型NSCLC、CRC或其他晚期實(shí)體瘤患者(KontRASt-01;NCT04699188)。

LY3537982是一種選擇性KRASG12C抑制劑,也處于KRASG12C突變實(shí)體瘤的I期臨床開發(fā)中(NCT04956640)。I/II期試驗(yàn)中的其他KRASG12C靶向化合物包括D-1553、JNJ-74699157、BI 1823911、JAB-21822和MK-1084。

KRAS的耐藥性

雖然KRAS不再是不可成藥的,但KRAS抑制劑單藥療效還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。事實(shí)上,可塑性和遺傳不穩(wěn)定性使腫瘤對(duì)所有單藥靶向治療產(chǎn)生耐藥性,KRAS靶向治療也不例外。

原發(fā)耐藥性

從理論上講,對(duì)KRAS抑制劑的主要耐藥性可能來自腫瘤中的突變異質(zhì)性或特異性共突變的存在。了解這些耐藥機(jī)制對(duì)于制定治療策略至關(guān)重要。CRC患者不同疾病部位之間的KRAS突變異質(zhì)性已有描述,可能至少部分解釋了此類患者對(duì)EGFR靶向治療的可變反應(yīng)。

Zhao等人評(píng)估了8750例治療前KRAS突變體腫瘤標(biāo)本,僅在304例樣本中發(fā)現(xiàn)了一種以上的RAS突變(3.5%);在KRASG12C突變腫瘤中,發(fā)現(xiàn)3%存在繼發(fā)性RAS突變。目前,對(duì)KRASG12C抑制劑原發(fā)耐藥機(jī)制的了解仍然極其有限,需要進(jìn)行大規(guī)模隊(duì)列多組學(xué)分析,以確定與這些藥物無反應(yīng)相關(guān)的治療前因素。

突變逃逸引起的獲得性耐藥

突變逃逸是指在治療時(shí)產(chǎn)生的耐藥性突變,在治療前無法檢測(cè)到。常用KRAS抑制劑sotorasib和adagrasib的結(jié)合位點(diǎn)由KRASG12C的12、68、95和96位的氨基酸殘基形成;因此,影響這些殘基的突變與耐藥性特別相關(guān)。

例如,KRASG12C中獲得的第二位點(diǎn)Y96D突變通過改變開關(guān)口袋,使抑制劑不再結(jié)合,賦予adagrasib臨床耐藥性。Koga等人在體外實(shí)驗(yàn)用sotorasib或adagrasib處理KRASG12C突變Ba/F3細(xì)胞后鑒定出了12種不同的次級(jí)KRAS突變。

適應(yīng)性耐藥

適應(yīng)性耐藥是指RAS–MAPK通路在某種水平上的快速再激活,通常是由于MYC靶基因的去表達(dá),抑制ERK活性。一些研究表明,在KRASG12C抑制劑處理時(shí)會(huì)發(fā)生類似的途徑再激活。事實(shí)上,適應(yīng)性耐藥是由突變KRAS的重新激活還是剩余野生型KRAS、HRAS和/或NRAS的激活介導(dǎo)的,目前尚不清楚。

EMT

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是對(duì)KRASG12C抑制劑固有和獲得性耐藥的另一種潛在機(jī)制。EMT期間,細(xì)胞下調(diào)上皮基因表達(dá),上調(diào)間充質(zhì)基因表達(dá),從而增加遷移率和侵襲性。Adachi等人使用基因集富集分析來證明EMT是對(duì)sotorasib產(chǎn)生內(nèi)在和獲得性耐藥的機(jī)制。發(fā)現(xiàn)在EMT誘導(dǎo)的KRASG12C突變細(xì)胞系中,PI3K通路通過旁路IGFR–IRS1信號(hào)通路被激活,sotorasib與PI3K抑制劑GDC-0941結(jié)合可阻斷AKT活化并抑制細(xì)胞增殖。這些臨床前觀察和組合策略值得進(jìn)一步臨床研究。

克服KRASG12C抑制劑耐藥性

目前正在探索幾種限制適應(yīng)性耐藥性和延長(zhǎng)對(duì)KRASG12C抑制劑反應(yīng)的策略。適應(yīng)性抗性通常涉及幾種RTK和RTK配體的上調(diào),在NSCLC和CRC中,KRASG12C抑制導(dǎo)致激活的上游EGFR和/或其他ERBB家族成員的積累,這可能導(dǎo)致從KRASG12C抑制劑單一療法中逃逸。因此,目前多個(gè)臨床試驗(yàn)正在研究KRASG1C和EGFR聯(lián)合抑制。

在CodeBreaK 101臨床試驗(yàn)中(NCT04185883)中,sotorasib與EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制劑afatinib或抗EGFR單克隆抗體panitumumab聯(lián)合。初步結(jié)果顯示了可控的安全性,最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)(TRAE)是腹瀉和惡心。在兩個(gè)劑量隊(duì)列中,觀察到有效性信號(hào),ORR分別為20.0%和34.8%,DCR分別為70.0%與73.9%。此外,adagrasib與另一種抗EGFR單克隆抗體cetuximab在KRYSTAL-1和KRYSTAL-10中聯(lián)合測(cè)試(NCT03785249和NCT04793958)。GDC-6036也正在與cetuximab以及EGFR酪氨酸激酶抑制劑erlotinib聯(lián)合測(cè)試(NCT04449874)。

自1992年發(fā)現(xiàn)以來,SHP2已成為RAS–MAPK通路的關(guān)鍵“陽性”上游調(diào)節(jié)器,因此是多種致癌驅(qū)動(dòng)激酶信號(hào)傳導(dǎo)的重要組成部分。SHP2在KRAS突變NSCLC的幾種模型中是腫瘤發(fā)生所必需的,表明SHP2抑制可能在KRAS突變癌癥的治療中起作用。基于臨床前研究中SHP2和KRAS聯(lián)合抑制的有效性提高,目前正在KRYSTAL-2試驗(yàn)(NCT04330664)中測(cè)試SHP2抑制劑TNO155與adagrasib的聯(lián)合應(yīng)用。此外,其他幾個(gè)臨床試驗(yàn)正在評(píng)估各種SHP2抑制劑和KRASG12C抑制劑的組合。

除了RAS信號(hào)通路垂直方向上的聯(lián)合抑制,在水平方向,人們已開始測(cè)試不同的組合策略。例如,抑制mTOR作為克服對(duì)KRAS抑制劑的適應(yīng)性抗性的替代策略。在CodeBreak 101臨床試驗(yàn)中,mTOR抑制劑everolimus正在與sotorasib聯(lián)合評(píng)估(NCT04185883)。

細(xì)胞周期抑制提供了另一種與KRAS抑制劑協(xié)同作用的潛在水平組合策略。此外,包括Aurora激酶(AURKA、AURKB和AURKC)抑制劑、有絲分裂檢查點(diǎn)激酶WEE1抑制劑都在臨床前試驗(yàn)中和KRASG12C抑制劑聯(lián)合進(jìn)行測(cè)試。

此外,KRAS具有多種免疫調(diào)節(jié)作用,通過多種機(jī)制介導(dǎo)。KRAS的活化增加了中性粒細(xì)胞趨化因子CXCL1、CXCL2和CXCL5的產(chǎn)生;通過上調(diào)細(xì)胞間粘附分子1(ICAM1)表達(dá)促進(jìn)促炎性M1巨噬細(xì)胞的募集;通過分泌TGF-β和IL-10誘導(dǎo)免疫抑制調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞分化。

基于這些發(fā)現(xiàn),將KRAS抑制劑與ICIs結(jié)合是一種合理的策略。目前,將KRASG12C抑制劑與ICI結(jié)合的方法正在KRASG12C突變實(shí)體腫瘤的多個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估(NCT03600883、NCT04185883、NCT03785249、NCT04613596、NCT04449874和NCT04699188)。

RAS抑制劑的未來開發(fā)

靶向KRAS其它亞型

鑒于KRASG12D的內(nèi)在GTP酶活性低于KRASG12C,大多數(shù)KRASG12D蛋白將與GTP結(jié)合。因此,靶向KRASG12D-GTP以及其他RAS亞型一直是藥物開發(fā)的焦點(diǎn)。

2020年,Zhang等人鑒定了三種獨(dú)特的環(huán)肽配體,它們優(yōu)先結(jié)合在KRASG12D-GTP的開關(guān)2凹槽內(nèi),并抑制其與RAF蛋白的相互作用。值得注意的是,這些化合物對(duì)野生型KRAS沒有明顯的影響,這體現(xiàn)了KRAS突變體GTP結(jié)合態(tài)的不同特征。

另一種新的靶向突變KRAS和/或其他突變RAS亞型的策略,使用了類似于免疫抑制劑環(huán)孢菌素、FK506和雷帕霉素的機(jī)制。已經(jīng)開發(fā)了與親環(huán)蛋白A結(jié)合并隨后與各種RAS蛋白形成抑制性三聚體復(fù)合物的各種化合物。最近,關(guān)于新一代“三聚體復(fù)合物”KRAS-on抑制劑RMC-6291的臨床前數(shù)據(jù),表明其優(yōu)于KRAS-off抑制劑adagrasib,支持了這種靶向方法的可行性。

靶向RAS降解

RAS降解是靶向RAS突變惡性腫瘤的另一種新方法。蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體(PROTACs)通過結(jié)合目標(biāo)蛋白和E3泛素連接酶促進(jìn)疾病相關(guān)蛋白的蛋白酶體降解。LC-2是針對(duì)KRASG12C設(shè)計(jì)的PROTAC,類似設(shè)計(jì)的pan-KRAS和其他突變特異性KRAS降解劑正在臨床前開發(fā)中。

使用嵌合毒素是RAS靶向的另一種替代方法。RRSP–DTB是一種此類毒素,由源自創(chuàng)傷弧菌的RAS/RAP1特異性內(nèi)肽酶(RRSP)和白喉毒素(DTB)的易位B片段組成。該毒素通過肝素結(jié)合EGF樣生長(zhǎng)因子(HB-EGF)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞,隨后在開關(guān)1區(qū)切割RAS。

靶向KRAS的免疫療法

2016年,Tran等人首次描述了針對(duì)KRAS突變癌細(xì)胞的內(nèi)源性免疫應(yīng)答,他們鑒定了CD8+TIL與識(shí)別MHC I(HLA-C*08:02)呈遞的肽新表位的T細(xì)胞受體(TCR),這些新表位來源于KRASG12D。使用這些特異性TIL的ACT使分離出KRASG12D突變CRC的患者的所有七個(gè)肺轉(zhuǎn)移消退。靶向KRASG12V突變體細(xì)胞的TCR-T細(xì)胞已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

治療性癌癥疫苗構(gòu)成了靶向KRAS突變腫瘤的另一種基于免疫的方法。已經(jīng)開發(fā)了一種以KRAS的G12D、G12V、G13D和G12C變體為靶點(diǎn)的mRNA新抗原疫苗mRNA-5671/V941。mRNA-5671/V941已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。此外,目前正在一項(xiàng)I期試驗(yàn)(NCT04117087)中聯(lián)合ICIs評(píng)估具有抗KRAS G12C、G12V、G12D、G12A、G13D和G12R變體活性的長(zhǎng)肽疫苗。

基于siRNA的方法

人們已經(jīng)開發(fā)了基于納米顆粒的平臺(tái),以遞送KRAS特異性小干擾RNA(siRNA)。該技術(shù)已被證明可充分輸送至癌細(xì)胞,并有效降低其KRAS水平,從而產(chǎn)生抗癌活性。臨床前研究表明,基于siRNA的方法對(duì)抗KRAS驅(qū)動(dòng)的癌癥可能是可行的治療策略。

小結(jié)

自三十多年前在肺癌中發(fā)現(xiàn)KRAS突變以來,KRAS靶向藥物的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)取得了很大進(jìn)展,目前有大量抑制劑、聯(lián)合方法和新的替代靶向方法正在臨床研究中。然而,關(guān)于KRASG12C抑制劑的數(shù)據(jù)表明,這些藥物遠(yuǎn)未達(dá)到治愈效果。至少部分原因在于單藥治療幾乎總是產(chǎn)生耐藥性。

目前,人們正試圖通過垂直抑制RAS通路的多個(gè)節(jié)點(diǎn)來克服耐藥性機(jī)制。此外,治療策略還包抑制平行通路的組合策略,聯(lián)合免疫治療策略誘導(dǎo)持久的抗腫瘤記憶免疫反應(yīng)。最后,人們也在不斷開發(fā)新方法以及新的治療策略來靶向RAS,我們期待著這些新的方法能夠在KRAS突變惡性腫瘤患者群體中實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期尋求的治愈目標(biāo)。

參考文獻(xiàn):

1. The current state of the art and futuretrends in RAS-targeted cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol.2022 Aug 26 :1–19.

       原文標(biāo)題 : RAS癌癥靶向治療的現(xiàn)在和未來

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