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衰老細(xì)胞治療:協(xié)同抗腫瘤治療的新策略

前言

細(xì)胞衰老是對(duì)潛在致癌刺激的反應(yīng),包括基因組損傷、強(qiáng)有絲分裂信號(hào)、致癌基因的激活、腫瘤抑制蛋白的異位表達(dá)和氧化應(yīng)激。不同刺激誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞(SNCs)具有一些共同特征:如細(xì)胞周期停滯、形態(tài)扁平化、細(xì)胞凋亡抵抗、異染色質(zhì)變化、層粘連蛋白B1(LMNB1)缺失、CDK抑制蛋白的表達(dá)升高、衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)活性升高以及衰老相關(guān)分泌表型(SASP)的積累。

細(xì)胞衰老是一種公認(rèn)的抗腫瘤反應(yīng),與化療和放療相比,治療誘導(dǎo)衰老(TIS)已被證明是一種更安全的治療策略。然而,衰老與腫瘤之間的關(guān)系非常復(fù)雜,越來(lái)越多的證據(jù)表明,盡管衰老在疾病早期有利于抑制腫瘤的發(fā)生,但衰老腫瘤細(xì)胞的長(zhǎng)期存在往往會(huì)誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。此外,衰老是一種不可逆的細(xì)胞周期停滯,腫瘤細(xì)胞的衰老逃逸是抗腫瘤治療失敗和腫瘤復(fù)發(fā)的重要原因。鑒于SNCs在促進(jìn)腫瘤發(fā)展中的作用,及時(shí)清除SNCs在抗腫瘤治療中至關(guān)重要。目前針對(duì)SNCs的療法已經(jīng)在開發(fā)中,這種方法的出現(xiàn)為抗腫瘤治療,特別是衰老誘導(dǎo)治療帶來(lái)了新的機(jī)會(huì)。

細(xì)胞衰老對(duì)癌癥發(fā)展的影響

大量研究表明,體內(nèi)放療和化療都能輕易觸發(fā)癌癥細(xì)胞的衰老反應(yīng)。衰老對(duì)腫瘤的發(fā)展是一把雙刃劍:一方面,衰老的腫瘤細(xì)胞阻礙其增殖并分泌SASP,SASP可以將免疫細(xì)胞募集到腫瘤微環(huán)境(TME)中,由于其促炎性質(zhì)而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。另一方面,SNC產(chǎn)生的頻率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加,而免疫系統(tǒng)的功能顯著下降,尤其是適應(yīng)性免疫,導(dǎo)致SNC無(wú)法及時(shí)清理。因此,它們?cè)谒ダ系膫(gè)體中積累,導(dǎo)致更高的概率患上與年齡相關(guān)的疾病和腫瘤。

SNCs分泌的SASP是SNCs促進(jìn)腫瘤發(fā)展的主要原因,基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和IL-6等也參與其中;|(zhì)金屬蛋白酶可以處理和降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM),釋放支持腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞因子。衰老成纖維細(xì)胞可以有效促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。此外,MMPs也參與免疫抑制環(huán)境,SNCs中高水平的MMPs可以通過切割NK細(xì)胞上的NKG2D來(lái)支持腫瘤細(xì)胞,使其能夠逃避免疫監(jiān)測(cè)。此外,衰老內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6還抑制CD8+T細(xì)胞的免疫監(jiān)測(cè)功能并促進(jìn)髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)的募集?傊@些結(jié)果表明,長(zhǎng)期SNCs通過增強(qiáng)腫瘤侵襲、生長(zhǎng)和免疫逃避,嚴(yán)重?fù)p害了藥物療效。

衰老細(xì)胞逃逸:治療失敗的幫兇

雖然SASP具有促進(jìn)腫瘤發(fā)展的作用,但衰老逃逸可能是癌癥治療失敗、腫瘤復(fù)發(fā)甚至人類癌癥起源的關(guān)鍵原因。衰老的腫瘤細(xì)胞可以暫時(shí)進(jìn)入休眠狀態(tài),鑒于大多數(shù)癌癥治療都以惡性增殖的腫瘤細(xì)胞為目標(biāo),衰老的腫瘤細(xì)胞在受到不同條件刺激時(shí)可以暫時(shí)逃避治療并重新進(jìn)入細(xì)胞周期。經(jīng)歷衰老逃逸的腫瘤細(xì)胞往往更具攻擊性、干性和耐藥性。

衰老逃逸的分子機(jī)制

SNC逃避衰老的機(jī)制多種多樣,受細(xì)胞類型、組織來(lái)源、衰老誘導(dǎo)模式等影響,這充分反映了SNC的異質(zhì)性。

目前對(duì)衰老逃逸分子機(jī)制的研究主要集中在表觀遺傳學(xué)上。腫瘤抑制因子,如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)和早幼粒細(xì)胞白血。≒ML)蛋白通過抑制幾個(gè)轉(zhuǎn)錄因子E2F靶基因的表達(dá)來(lái)控制成纖維細(xì)胞衰老的可逆性,這些基因是重新進(jìn)入細(xì)胞周期所必需的。E2F靶基因的長(zhǎng)期抑制需要組蛋白H3在賴氨酸9(H3K9me3)的甲基化。通過組蛋白去甲基化酶如LSD1和JMJD2C消除甲基化修飾,或H3K9組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶失活,可以逆轉(zhuǎn)RAS/BRAF癌基因誘導(dǎo)的衰老黑色素細(xì)胞和治療誘導(dǎo)的衰老淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)停滯。SETD1A是一種H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶,對(duì)維持有絲分裂和增殖至關(guān)重要。SETD1A的重新校準(zhǔn)釋放了S期激酶相關(guān)蛋白2(SKP2)的轉(zhuǎn)錄抑制,該蛋白降解p27和p21,從而觸發(fā)衰老逃避。

p21對(duì)維持衰老表型至關(guān)重要。在致癌誘導(dǎo)的衰老大腸癌細(xì)胞中,p21WAF1失活導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子PLK1和CDC25的重新表達(dá),恢復(fù)衰老腫瘤細(xì)胞的增殖能力。這些逃避衰老的惡性細(xì)胞依賴BCL-XL/MCL1信號(hào)通路生存,使其成為衰老的靶點(diǎn)。p21的下調(diào)還導(dǎo)致Myc的表達(dá)增加,然后Myc與CD47啟動(dòng)子結(jié)合以抑制其表達(dá),CD47是血小板反應(yīng)蛋白1(TSP1)的受體。在三陰性乳腺癌癥中,SNC產(chǎn)生的TSP1可以防止衰老逃逸。此外,在經(jīng)歷衰老逃避的腫瘤細(xì)胞中,TSP1和CD47水平降低。

另一項(xiàng)研究分析了SNCs衰老逃避代謝依賴的機(jī)制。谷氨酰胺耗竭被發(fā)現(xiàn)可以抑制大多數(shù)細(xì)胞系從治療誘導(dǎo)的衰老中逃逸。此外,還有其他蛋白,如OLFM4和AGR2,也在衰老腫瘤的逃逸中起作用。

衰老逃逸的細(xì)胞形態(tài)

多倍體和衰老細(xì)胞之間有很多相似之處:兩者都是由DNA損傷觸發(fā)的,都具有相同的調(diào)節(jié)途徑(p21、p53和Rb),更重要的是,兩者都能夠通過表達(dá)抗凋亡蛋白來(lái)抵抗細(xì)胞凋亡。盡管治療誘導(dǎo)的SNCs是異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)的,但DNA損傷劑誘導(dǎo)的SNC的一個(gè)共同特征就是多倍體,這表明衰老和多倍體是密不可分的。

多倍體最初是阻止SNC進(jìn)一步擴(kuò)張的障礙。癌細(xì)胞可以經(jīng)歷有絲分裂滑移,導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入G1期,但沒有完全完成有絲分裂和胞質(zhì)分裂,形成巨大的多倍體多核細(xì)胞。最終,這些巨大的癌細(xì)胞停止復(fù)制并積累成多倍體SNC,而沒有形成腫瘤的能力。

然而,多倍體細(xì)胞可以通過去多倍體化產(chǎn)生高度惡性的腫瘤細(xì)胞。研究表明,多倍體是有絲分裂活性細(xì)胞的來(lái)源,是腫瘤細(xì)胞逃避衰老的先決條件。這得到了多項(xiàng)研究的支持,例如阿霉素誘導(dǎo)的MCF-7乳腺癌細(xì)胞不形成多倍體,不能從衰老狀態(tài)中恢復(fù)。

那么,衰老的多倍體細(xì)胞是如何進(jìn)行分裂的呢?研究發(fā)現(xiàn),SNCs在建立多倍體后,隨后進(jìn)行內(nèi)胚層復(fù)制、染色體重排和進(jìn)一步的無(wú)性分裂,以一種相當(dāng)混亂的方式分布遺傳物質(zhì),包括基因重編程、表觀遺傳調(diào)控等。最終,那些配備了必要DNA以執(zhí)行其重要功能的后代將存活下來(lái)。經(jīng)過存活選擇后,存活的細(xì)胞通常更具攻擊性,對(duì)基因毒性處理更具抵抗力。

衰老細(xì)胞治療:一種協(xié)同抗腫瘤療法

衰老細(xì)胞治療是一種很有前途的針對(duì)SNCs的治療方法。研究相對(duì)較新,并且存在許多不明確的機(jī)制。衰老細(xì)胞療法主要包括senolytics和Senmorphics,它們都能發(fā)揮衰老抑制作用:Senolytics主要是選擇性清除衰老細(xì)胞;而Senomorphics則是防止衰老細(xì)胞的有害細(xì)胞外部效應(yīng)。

化療和放療通過不同的機(jī)制引起DNA損傷,并引發(fā)細(xì)胞衰老反應(yīng)。細(xì)胞衰老治療可以通過多種途徑誘導(dǎo)SNC死亡,有些還可以通過誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞凋亡而發(fā)揮自身的抗腫瘤作用,從而提高治療效率并克服耐藥性。

Navitoclax(ABT263)是第一批通過有效激活凋亡途徑來(lái)清除SNC的衰老藥物之一。Navitoclax可以選擇性地清除衰老的黑色素瘤和癌細(xì)胞。當(dāng)與選擇性BRAF抑制劑vemurafenib聯(lián)合使用時(shí),navitoclax通過干擾BCL-2家族蛋白的功能來(lái)中和vemurafinib的耐藥性。這擴(kuò)大了vemurafenib的應(yīng)用范圍,為治療BRAFV600E突變的癌癥提供了一種很有前景的方法。

利用嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞也可以去除衰老的腫瘤細(xì)胞,提高抗腫瘤治療的效率。尿激酶纖溶酶原激活物表面受體(uPAR)在SNCs表面大量表達(dá),其在健康器官中不表達(dá)。實(shí)驗(yàn)觀察到,當(dāng)uPAR靶向CAR-T細(xì)胞用于治療小鼠模型中的肺腺癌時(shí),CD4+和CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)增加。衰老腫瘤細(xì)胞的數(shù)量顯著減少,肺腺癌小鼠的生存時(shí)間延長(zhǎng)。

此外,雷帕霉素可通過抑制mTOR影響衰老成纖維細(xì)胞分泌SASP,其可抑制衰老成纖維細(xì)胞刺激小鼠前列腺腫瘤生長(zhǎng)的能力。辛伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑,通過抑制Rho家族GTP酶-Rac1和CDC42的活性來(lái)降低衰老成纖維纖維細(xì)胞中的SASP,并可阻礙衰老成纖維母細(xì)胞的促瘤作用。

除了抗腫瘤作用外,衰老細(xì)胞治療也可以減弱多種促纖維化和促炎因子的表達(dá),以抵消放療和化療引起的毒副作用。Navitoclax已被證明可減少化療的副作用,如心臟功能障礙、骨髓抑制和疲勞,并可預(yù)防或延緩小鼠模型中的癌癥復(fù)發(fā)。達(dá)沙替尼和槲皮素是最著名的衰老藥,在用達(dá)沙替尼和槲皮素治療時(shí),去除SNCs并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,以減輕DNA損傷并維持組織細(xì)胞的增殖能力,從而減輕輻射誘導(dǎo)的潰瘍。

小結(jié)

越來(lái)越多的研究表明,衰老細(xì)胞治療可以作為一種補(bǔ)充療法,在不影響當(dāng)前有效抗腫瘤治療的情況下,提高現(xiàn)有治療的療效,最大限度地減少毒副作用,克服耐藥性,抑制腫瘤復(fù)發(fā),甚至重塑免疫微環(huán)境。盡管仍然存在各種挑戰(zhàn),但隨著我們對(duì)衰老理解的提高,衰老細(xì)胞療法顯示出非常有前景的應(yīng)用,很可能在未來(lái)的臨床中造福更多患者。

參考文獻(xiàn):

1.Senotherapies:A novel strategy for synergistic anti-tumor therapy. Drug Discov Today. 2022 Sep 14;27(11):103365

       原文標(biāo)題 : 衰老細(xì)胞治療:協(xié)同抗腫瘤治療的新策略

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