新的研究發(fā)現(xiàn)了阿爾茨海默病中神經(jīng)元是如何死亡的
一個研究小組終于發(fā)現(xiàn)了阿爾茨海默病中神經(jīng)元的死亡機制。
魯汶大學VIB研究所腦與疾病研究中心
9月16日消息
該研究團隊由魯汶大學 VIB 研究所(VIB-KU Leuven)和倫敦大學學院(University College London,UCL)英國失智癥研究所 (UK DRI)的 Bart De Strooper 教授以及 VIB-KU Leuven 的 Sriram Balusu 博士領導。
Bart De Strooper 教授和 Sriram Balusu 博士
作為近幾十年來科學討論的主題,一篇突破性的研究論文闡明了神經(jīng)元在暴露于淀粉樣斑塊和 tau 蛋白纏結時如何啟動程序性細胞死亡,即壞死性凋亡(Necroptosis)。這是與阿爾茨海默病有關的錯誤折疊蛋白質的標志。這篇題為“ MEG3 激活模擬阿爾茨海默病的人類神經(jīng)元異種移植物中的壞死性凋亡”( MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’s disease)的論文發(fā)表在《科學》(Science)雜志上。
研究于2023年9月14日發(fā)表在《Science》(最新影響因子:56.9)雜志上
更重要的是,研究小組能夠防止神經(jīng)元死亡,并在此過程中拯救它們。這一發(fā)現(xiàn)為未來潛在的治療開辟了新通路。
倫敦大學學院 UK DRI 和 VIB-KU Leuven 腦與疾病研究中心的組長 Bart De Strooper 教授表示:“我們的研究撥開了阿爾茨海默病之前的迷霧,揭示了神經(jīng)元流失的潛在關鍵因素(稱為 MEG3 的 RNA 基因),以及壞死性凋亡的過程。這些發(fā)現(xiàn)是進一步我們了解這種復雜且經(jīng)常被誤解的疾病的基本機制的重要一步。”
破解阿爾茨海默病之謎的新模型
了解 AD 的關鍵挑戰(zhàn)之一是將其定義標志(淀粉樣蛋白斑、tau 蛋白纏結和神經(jīng)元死亡)相互聯(lián)系起來。
研究中使用的大多數(shù)小鼠模型無法自然地復制這些特征,這讓科學家們對它們與疾病進展有何關系留下了懸而未決的問題。
De Strooper 實驗室的博士后研究員、該論文的第一作者 Sriram Balusu 表示:“為了彌補這一差距,我們創(chuàng)建了一個新模型,將健康的人類和小鼠神經(jīng)元植入 AD 小鼠模型的大腦中。這些神經(jīng)元的神經(jīng)變性與人類大腦中的對應部分非常相似,這使我們能夠在大腦衰老過程中研究它們,并為 AD 的潛在過程提供新的線索。”
共焦圖像顯示表達淀粉樣斑塊(藍色)的小鼠中移植的人類神經(jīng)元(綠色)和小鼠神經(jīng)元(紅色和白色)
值得注意的是,只有人類神經(jīng)元,而不是嚙齒動物神經(jīng)元,表現(xiàn)出患者大腦中所見的阿爾茨海默病特征,包括 tau 蛋白纏結和顯著的神經(jīng)元細胞流失。
這表明,阿爾茨海默病中可能存在人類特有的因素,而標準小鼠模型無法復制這些因素。
了解為什么小鼠神經(jīng)元對淀粉樣蛋白病理學更具抵抗力不僅有助于更好地模擬該疾病,而且還可能刺激對預防神經(jīng)變性的通路的研究。
腦細胞流失的罪魁禍首
利用他們的新模型,研究小組進行了更深入的探索,尋找阿爾茨海默病中神經(jīng)元如何死亡的答案。
該研究揭示了一個關鍵的突破,一種稱為壞死性凋亡的程序性細胞死亡的通路在模型中被激活,導致神經(jīng)元死亡。
但這一發(fā)現(xiàn)甚至更進一步。研究人員發(fā)現(xiàn),人類神經(jīng)元中一種名為 MEG3 的分子水平大幅增加,正如在阿爾茨海默病患者中所見。
引人注目的是,在實驗室環(huán)境中,僅僅 MEG3 的存在就足以觸發(fā)人類神經(jīng)元的壞死性凋亡通路。
研究還發(fā)現(xiàn),通過減少 MEG3 并防止壞死性凋亡,研究人員可以反過來防止細胞死亡。需要更多的研究來了解 MEG3 究竟如何觸發(fā)壞死性凋亡,但這一發(fā)現(xiàn)代表了了解阿爾茨海默病如何導致大腦神經(jīng)元流失的關鍵進展。
De Strooper 教授說:“壞死性凋亡已經(jīng)是癌癥和 ALS 藥物開發(fā)的一個活躍領域。雖然還有很多東西有待探索,但我們的研究結果為針對 AD 的潛在療法以及針對淀粉樣蛋白和 tau 的傳統(tǒng)方法開辟了有希望的靶點。”
創(chuàng)立于1425年的比利時魯汶大學
創(chuàng)立于1826年的英國倫敦大學學院
參考文獻
Source:Medical Research Council
New study discovers how neurons die in Alzheimer's disease
Reference:
Sriram Balusu et al, MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer's disease, Science (2023). DOI: 10.1126/science.abp9556
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原文標題 : 新的研究發(fā)現(xiàn)了阿爾茨海默病中神經(jīng)元是如何死亡的
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