非小細(xì)胞肺癌的現(xiàn)代治療
前言
肺癌(LC)是全世界最常見(jiàn)的腫瘤類型之一,在腫瘤中死亡率最高。根據(jù)GLOBOCAN的最新數(shù)據(jù),2020年,全球有超過(guò)220萬(wàn)人被診斷為肺癌,近180萬(wàn)人死亡。其中大約85%的肺癌患者被診斷為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),其中肺腺癌(LUAD)和肺鱗狀細(xì)胞癌(LUSC)是NSCLC最常見(jiàn)的亞型。
吸煙是LC形成的最關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素,占死亡人數(shù)的三分之二以上,并且在高達(dá)80%的病例中是可追蹤的原因。燃燒產(chǎn)物含有各種致癌物質(zhì),如多環(huán)芳烴和煙草特有的N-亞硝胺。這些致癌物質(zhì)的存在可能導(dǎo)致特定致癌基因(如KRAS)的激活和抑癌基因(TSG)的抑制。
目前的LC診斷通;诿庖呓M化而非形態(tài)學(xué),生物標(biāo)志物是不確定情況下的決定因素。隨著下一代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和成本的降低,基因篩查在LC中越來(lái)越普遍。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特定的突變和基因改變會(huì)影響肺部腫瘤的發(fā)生。這些改變包括EGFR、KRAS、ALK、B-RAF和ROS1。
多年來(lái),非小細(xì)胞肺癌的治療已經(jīng)從傳統(tǒng)的手術(shù)、化療和放療發(fā)展到更具針對(duì)性和微創(chuàng)的方法。個(gè)性化治療的使用提高了治療的預(yù)期療效,同時(shí)降低了嚴(yán)重不良反應(yīng)(AE)的頻率。一些已建立的現(xiàn)代方法,包括免疫療法和靶向治療,以及實(shí)驗(yàn)性分子方法,如CRISPR和納米顆粒。這些現(xiàn)代療法的多功能性允許多種治療選擇,如單劑使用、與現(xiàn)有傳統(tǒng)治療相結(jié)合或納入新的治療方案。因此,患者甚至可以在NSCLC的晚期存活,從而提高生存指標(biāo),如總生存率(OS)和無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)。
常規(guī)治療
由于NSCLC的高死亡率,非常需要開(kāi)發(fā)新的、更有效的治療方法,新療法已經(jīng)開(kāi)始在NSCLC治療中發(fā)揮更重要的作用。盡管如此,手術(shù)、放療和化療等經(jīng)典方法仍然在世界范圍內(nèi)普遍使用。
外科手術(shù)
手術(shù)切除腫瘤一直是NSCLC早期患者的黃金標(biāo)準(zhǔn),但前提是腫瘤是可切除的,并且患者能夠在手術(shù)中存活下來(lái)。根據(jù)腫瘤的大小、位置和肺儲(chǔ)備水平,手術(shù)包括切除肺葉、肺段或整個(gè)肺。
最古老的外科干預(yù)技術(shù)是開(kāi)胸、后外側(cè)開(kāi)胸和肌肉保留開(kāi)胸。然而,由于技術(shù)的發(fā)展,可視胸腔鏡手術(shù)(VATS)越來(lái)越受歡迎。根據(jù)大量研究,胸腔鏡手術(shù)明顯優(yōu)于開(kāi)胸手術(shù),切除的淋巴結(jié)更少,術(shù)中出血和創(chuàng)傷更少,術(shù)后并發(fā)癥更少,住院時(shí)間更短,康復(fù)更快,3年和5年生存率更好。VATS的限制可能源于使用該技術(shù)需要豐富的經(jīng)驗(yàn)和成本較高。
放射治療
放射治療是NSCLC治療的另一種重要形式。它可以作為輔助或新輔助治療應(yīng)用于NSCLC的每個(gè)階段。技術(shù)發(fā)展和診斷成像使放射治療對(duì)患者來(lái)說(shuō)更加精確和安全。放射治療有幾種技術(shù):低劑量、延長(zhǎng)治療時(shí)間的常規(guī)放射治療;高劑量、短治療時(shí)間的立體定向放射治療(SBRT),以及調(diào)強(qiáng)、長(zhǎng)治療時(shí)間的放射治療。
放射治療可以單獨(dú)進(jìn)行,也可以與其他類型的NSCLC治療一起進(jìn)行,如手術(shù)、化療、免疫療法、納米顆粒治療、靶向治療和CRISPR-Cas9治療。
化療
化療中使用的藥物利用了腫瘤細(xì)胞更強(qiáng)烈的有絲分裂能力,這使得這些藥物對(duì)腫瘤更具毒性;阢K的藥物經(jīng)常被使用,它們優(yōu)先與鳥嘌呤和腺苷上的N7原子加合,這種結(jié)合過(guò)程阻礙了DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
給患者服用的藥物類型取決于他們的表現(xiàn)狀態(tài)(PS,0-5級(jí)),根據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)的指南,對(duì)于PS為0或1的患者,細(xì)胞毒性藥物的最佳組合是順鉑或卡鉑與紫杉醇、吉西他濱、多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱、伊立替康或培美曲塞。接受這種治療的患者可以存活8-10個(gè)月。PS為2的患者只能用非鉑類藥物進(jìn)行有效治療。PS為3的患者通常不會(huì)從化療中受益。
化療可以與放療、免疫療法、靶向治療、手術(shù)和納米顆粒治療相結(jié)合。目前,對(duì)癌癥治療最廣泛的研究是化療和手術(shù)方法的結(jié)合。研究表明,新輔助化療主要用于癌癥的早期,該方法能夠減少腫瘤質(zhì)量,使手術(shù)可行。研究表明,輔助化療在降低IB期癌癥患者死亡率方面非常成功。使用鉑化合物的輔助化療有可能成為NSCLIB–IIIA期的標(biāo)準(zhǔn)治療。
免疫治療
免疫療法是癌癥治療的最新形式之一。目前,在LC的治療中,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)是最有前景的方法。一般來(lái)說(shuō),ICI可能有助于先前治療的NSCLC患者獲得更好的OS和PFS。此外,臨床試驗(yàn)表明,與傳統(tǒng)方法相比,這種方法的耐受性良好,即使在聯(lián)合免疫療法的情況下也是如此。
對(duì)于無(wú)驅(qū)動(dòng)突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC,靶向PD-1或PD-L1的ICI是一線治療的基石,用作單藥治療,與化療聯(lián)合使用,或與其他ICI聯(lián)合使用。方法的選擇主要取決于PD-L1表達(dá)水平和組織學(xué)亞型。在腫瘤中PD-L1高水平表達(dá)(≥50%)的患者中,最常見(jiàn)的是PD-1抑制劑pembrolizumab (Keytruda);PDL1抑制劑atezolizumab(Tecentriq)和PD-1抑制劑cemiplimab(Libtayo)。
腫瘤PD-L1低表達(dá)(1-49%)或陰性(<1%)的患者通常接受pemrolizumab聯(lián)合鉑類化療,或不太常見(jiàn)的atezolizumab聯(lián)合鉑類化療。PD-1抑制劑nivolumab(Opdivo)和CTLA4抑制劑ipilimumab(Yervoy)被批準(zhǔn)用于腫瘤PD-L1表達(dá)≥1%的患者,提供了無(wú)化療的選擇。無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何,Nivolumab聯(lián)合ipilimumab和有限化療也被批準(zhǔn)。
2022年11月,F(xiàn)DA基于III期POSEIDON試驗(yàn),批準(zhǔn)PD-L1抑制劑durvalumab(Imfinzi)聯(lián)合tremelimumab(Imjudo)和鉑類化療用于無(wú)EGFR突變或ALK易位的轉(zhuǎn)移性NSCLC。同一個(gè)月,F(xiàn)DA根據(jù)EMPOWER-Lung III期試驗(yàn),批準(zhǔn)了cemiplimab聯(lián)合鉑類化療作為無(wú)EGFR、ALK或ROS1異常的轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療方案。
抗血管生成治療
在NSCLC中,癌細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),特別是這種分子的兩種形式,VEGF-A和VEGF-B,這導(dǎo)致強(qiáng)烈的血管生成和腫瘤細(xì)胞更好的血液供應(yīng),使其能夠生長(zhǎng)和增殖。靶向VEGF及其受體可以通過(guò)抑制腫瘤血管生成,減少對(duì)腫瘤的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)來(lái)減緩腫瘤進(jìn)展。
貝伐單抗是一種靶向VEGF-a的人源化單克隆抗體,抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。它與厄洛替尼或ICI(如atezolizumab)等藥物聯(lián)合用于治療NSCLC。Ramucirumab是另一種具有抗血管生成特性的單克隆抗體,它與VEGFR2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合,阻止VEGF與其受體結(jié)合并阻斷新血管的形成。最近于2020年5月,Ramucirumab被批準(zhǔn)與厄洛替尼聯(lián)合用于EGFR外顯子19缺失或外顯子21(L858R)突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。
靶向治療
NSCLC的靶向治療側(cè)重于識(shí)別EGFR和MAPK/ERK途徑的突變,以及ALK和ROS1基因融合。這些突變會(huì)過(guò)度刺激細(xì)胞增殖、分化和生長(zhǎng),最終導(dǎo)致癌變。多項(xiàng)研究表明,這些突變可以單獨(dú)存在,也可以同時(shí)存在。
EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)osimertinib(Tagrisso)是治療EGFR突變NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)藥物,alectinib(Alecensa)是治療ALK易位陽(yáng)性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)藥物。其他幾種EGFR和ALK TKI也可用一線或后線治療。EGFR/cMET雙特異性抗體amivantamab(Rybrevant)和EGFR TKI mobocertinib(Exkivity)是EGFR外顯子20插入突變患者的選擇,這些患者對(duì)經(jīng)典EGFR抑制劑反應(yīng)不佳。
ROS1抑制劑包括crizotinib(Xalkori)和entrectinib(Rozlytrek)被批準(zhǔn)用于ROS1突變的NSCLC。BRAF抑制劑dabrafenib(Tafinar)和MEK抑制劑trametinib(Mekinst)的組合被批準(zhǔn)用于BRAF-V600E突變的 NSCLC。Capmatinib(Tabrecta)和tepotinib(Tepmetko)可用于MET外顯子14跳躍突變患者,而selpercatinib(Retevmo)和pralsetinib(Gavreto)可用于RET融合的NSCLC。
Sotolasib(Lumakras)是首個(gè)獲得FDA加速批準(zhǔn)的KRAS抑制劑,用于經(jīng)先前治療的轉(zhuǎn)移性KRAS-G12C NSCLC。根據(jù)第二階段的KRYSTAL-1試驗(yàn),于2022年12月FDA加速批準(zhǔn)了adagrasib(Krazati),adagrasib與多西他賽的III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。2022年8月,基于二期DESTINY-Lung02試驗(yàn),抗體偶聯(lián)藥物trastuzumab deruxtecan(Enhertu)成為首個(gè)獲得FDA加速批準(zhǔn)的HER2靶向治療用于HER2突變轉(zhuǎn)移性NSCLC。使用生物標(biāo)志物靶向療法治療的驅(qū)動(dòng)基因突變患者可以在后線進(jìn)行免疫治療。
新興療法
根據(jù)Clarivate的數(shù)據(jù),截至2023年1月12日,NSCLC擁有腫瘤學(xué)領(lǐng)域最具活力的管線之一,有330多種藥物正在積極的臨床開(kāi)發(fā)中。后期管線跨越了廣泛的作用機(jī)制和藥物類別。
ICI在NSCLC管線中占有重要地位。許多新型PD-1/PD-L1抑制劑正處于III期開(kāi)發(fā)階段,例如retifanlimab。TIGIT是一種新的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn),在三期中有幾個(gè)候選。盡管在兩個(gè)三期試驗(yàn)(SKYSCRAPER-01和SKYS CRAPER-02)中,以 tiragolumab為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法遭遇挫折,但tiragolumab聯(lián)合atezolizumab對(duì)比durvalumab的III期試驗(yàn)(SKYSCRAPER)仍在進(jìn)行中。其他新型檢查點(diǎn)靶標(biāo)包括CD73和NKG2A,III期 PACIFIC-9 試驗(yàn)正在測(cè)試oleclumab(抗CD73)或monalizumab(抗NKG2A)聯(lián)合durvalumab在不可切除的III期NSCLC患者中的效果。
此外,在之前未經(jīng)治療的具有某些EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的MARIPOSA III期試驗(yàn)中,正在評(píng)估EGFR TKI lazertinib聯(lián)合amivantamab 與osimertinib的對(duì)比。第三階段MARIPOSA-2試驗(yàn)正在測(cè)試amivantamab聯(lián)合化療加或不加lazertinib用于先前經(jīng)osimertinib治療的患者。HER3靶向ADC patritumab deruxtecan用于某些EGFR突變型的III期NSCLC患者,正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)(HERTHENA-Lung01)。
多靶向血管生成抑制劑lenvatinib正在轉(zhuǎn)移性NSCLC中進(jìn)行評(píng)估。III期LEAP-008試驗(yàn)比較了既往免疫治療和化療后,lenvatinib單藥或聯(lián)合pembrolizumab與多西他賽的療效。第三階段LEAP-006試驗(yàn)正在評(píng)估將lenvatinib添加到pembrolizumab和化療中作為一線治療對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的益處。但在LEAP-007的III期試驗(yàn)中,PD-L1陽(yáng)性的既往未治療患者中,lenvatinib加pembrolizumab未能提高總生存率,這給LEAP-006蒙上了一層陰影。
MET是EGFR TKI獲得性耐藥的生物標(biāo)志物。三期SAFFRON試驗(yàn)正在先前經(jīng)osimertinib治療的EGFR突變和MET過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中,評(píng)估MET抑制劑savolitinib聯(lián)合osimertinib治療中的效果。Telisotuzumab vedotin是一種抗MET ADC,目前正處于III期臨床開(kāi)發(fā)階段,用于先前治療過(guò)的MET過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。
兩種TROP2靶向ADC,sacituzumab govitecan和datopotamab deruxtecan,正在先前經(jīng)免疫治療和化療后的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。datopotamab deruxtecan還在其他III期試驗(yàn)中,與一線pembrolizumab聯(lián)合或不聯(lián)合化療進(jìn)行測(cè)試。
NSCLC治療藥物的市場(chǎng)情況
根據(jù)Clarivate 的數(shù)據(jù),非小細(xì)胞肺癌藥物在主要市場(chǎng)的銷售額總計(jì)241億美元,主要由ICI主導(dǎo)(145億美元;60%的份額),pembrolizumab是最暢銷的藥物(99億美元)。
EGFR靶向療法和ALK/ROS1抑制劑分別達(dá)到39億美元和16億美元,這主要得益于osimertinib(33億美元,銷售額第二高的藥物)和alectinib(9.1億美元)的強(qiáng)勁銷售。細(xì)胞毒性藥物的銷售額達(dá)到24億美元,超過(guò)血管生成抑制劑(11億美元)。2021年,BRAF、MEK、MET、RET和KRAS抑制劑的總銷售額為6.5億美元。
預(yù)計(jì)到2031年,NSCLC藥物市場(chǎng)將增加一倍,達(dá)到480億美元。預(yù)計(jì)ICI將獲得超過(guò)一半的銷售額(260億美元),Pembrolizumab將保持其最高地位(164億美元)。此外,預(yù)計(jì)到2031年,EGFR靶向療法的銷售額將達(dá)到115億美元;osimertinib的持續(xù)品牌擴(kuò)張將是主要的銷售驅(qū)動(dòng)因素(102億美元)。ALK和ROS1抑制劑預(yù)計(jì)將獲得39億美元的收入,其中alectinib的收入為18億美元。BRAF、MEK、MET、RET、KRAS和HER2抑制劑的增長(zhǎng)將相對(duì)緩慢(加起來(lái)29億美元),因?yàn)檫@些驅(qū)動(dòng)基因突變非常罕見(jiàn),在某些情況下,還存在同類競(jìng)爭(zhēng)。血管生成抑制劑預(yù)計(jì)將收入12億美元,其中l(wèi)envatinib收入5.6億美元?笻ER3和抗TROP2ADC的銷量可能會(huì)很低。
小結(jié)
常規(guī)療法,包括手術(shù)、放療和化療,仍然是NSCLC的主要治療方法。然而,盡管這些治療有了顯著的發(fā)展和改善,OS和PFS仍然不令人滿意,尤其是對(duì)于癌癥的晚期。因此,開(kāi)發(fā)新的更先進(jìn)的療法至關(guān)重要。近年來(lái),免疫療法越來(lái)越受歡迎,已成為非小細(xì)胞肺癌最有前途的治療方法之一。它增加了PFS和OS,同時(shí)對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)仍然相對(duì)安全。
傳統(tǒng)的治療方法是基于切除腫瘤或使用細(xì)胞毒性藥物。相比之下,現(xiàn)代方法針對(duì)腫瘤發(fā)生的原因,從而降低對(duì)周圍非癌組織的影響。目前的技術(shù)及其不斷改進(jìn)為L(zhǎng)C護(hù)理提供了多樣化的方法。將成熟和創(chuàng)新的治療形式相結(jié)合,使腫瘤學(xué)家能夠基于突變或遺傳景觀,開(kāi)展個(gè)性化治療,并增加患者的生存機(jī)會(huì)。
參考文獻(xiàn):
1. Thenon-small-cell lung cancer drug market. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan 23.
2. Moderntherapies of nonsmall cell lung cancer. J Appl Genet.2023 Sep 12.
原文標(biāo)題 : 非小細(xì)胞肺癌的現(xiàn)代治療
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