過去十年，K藥、O藥的橫空出世，讓腫瘤免疫療法（IO）成為腫瘤治療領(lǐng)域當(dāng)之無愧的C位。截至目前，腫瘤IO療法全球銷售額已經(jīng)超過400億美元。

銷售額雖然驚人，卻不意味著IO療法是腫瘤治療領(lǐng)域的終點(diǎn)。僅僅在少數(shù)癌種應(yīng)答率較高，是IO療法最大的缺陷。

如何惠及更多患者，是IO療法繼續(xù)向前的動(dòng)力，也是藥企鞏固自身競(jìng)爭(zhēng)力的必要手段。

在這一背景下，默沙東將K藥化身“海王”，與諸多潛力藥物都展開了聯(lián)合治療的探索，希望能夠緩解專利到期的焦慮。

但遺憾的是，聯(lián)合療法的探索并不是如預(yù)期般順利。截至目前，除了與化療擦出明顯的火花，IO療法與其他治療手段的聯(lián)合突圍結(jié)果差強(qiáng)人意。

典型如IO-IO的組合，要想達(dá)到1+1>2的效果，不是簡(jiǎn)單相加就能達(dá)到的。

不過，ADC的橫空出世，似乎又讓藥企看到了希望。近幾年，ADC藥物的持續(xù)進(jìn)擊，也讓ADC-IO療法組合擦出火花。

過去一年，默沙東更是持續(xù)砸入重金，接連引進(jìn)潛力ADC藥物。這是否預(yù)示著，ADC-IO療法組合，將會(huì)開啟免疫療法的新時(shí)代呢？

/ 01 / 差強(qiáng)人意的聯(lián)合探索

在聯(lián)合療法的探索上，IO療法已經(jīng)有過太多嘗試，包括化療、抗血管、IO療法、細(xì)胞因子、靶向藥等。

但目前來看，唯一取得重大進(jìn)展的，還僅限于化療。如今，K藥、化療組合已經(jīng)獲批用于NSCLC、TNBC、宮頸癌、胃癌、頭頸癌和食管癌等癌癥的一線治療，在子宮內(nèi)膜癌、膽管癌、胸膜間皮瘤的臨床III期也已達(dá)到終點(diǎn)，正在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通上市。

而在其他聯(lián)合探索領(lǐng)域，IO療法的尋友之旅卻并不順利。

最為典型的就是“IO+抗血管”，雖然該組合機(jī)制清晰，并且已經(jīng)在5個(gè)癌種中獲批，但擴(kuò)展空間有限，備受關(guān)注的“可樂組合”也接連遭遇敗績(jī)。

同樣遭遇的還有IO+IO的探索。隨著PD-1單抗取得巨大成功，尋找新的腫瘤免疫療法成為最熱門的研發(fā)方向，一批腫瘤免疫靶點(diǎn)管線迅速被藥企推進(jìn)研發(fā)。這些新興的免疫靶點(diǎn)也都被賦予了成為PD-1搭檔的愿景。

只是，我們對(duì)與免疫療法的探索還有很長(zhǎng)的路要走。截至目前，真正取得成功的還僅有CTLA-4和LAG3單抗獲批與PD-1聯(lián)合治療腫瘤，而這兩個(gè)靶點(diǎn)藥物能夠提升的療效也非常有限。

種種跡象來看，IO聯(lián)合療法的探索需要藥企們腦洞繼續(xù)大開。

/ 02 / 與ADC的火花

目前來看，ADC與IO療法或許能夠擦出火花。

雖然K藥在尿路上皮癌領(lǐng)域表現(xiàn)的不盡如人意，但其與Nectin-4 ADC藥物Padcev聯(lián)用，取得了勝利。

4月3日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了K藥+Padcev用于不耐受鉑類化療的尿路上皮癌患者的一線治療，成為首個(gè)獲批的PD-1+ADC療法。

根據(jù)最新的ESMO摘要，這對(duì)組合的戰(zhàn)斗力頗為彪悍。在對(duì)886名符合順鉑或含卡鉑化療條件的膀胱癌患者的試驗(yàn)中，K藥+Padcev組合將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了53%。

具體來看，聯(lián)合療法組合中位總生存期（OS）結(jié)果為31.5個(gè)月，而化療患者的中位OS為16.1個(gè)月。

不僅如此，該組合在無進(jìn)展生存期（PFS）方面也取得了類似的成功，接受聯(lián)合治療方案的患者中位PFS為12.5個(gè)月，而化療組為6.3個(gè)月。

療效顯著的同時(shí)，聯(lián)合療法組的安全性也更具優(yōu)勢(shì)。實(shí)驗(yàn)組55.9%的患者出現(xiàn)3級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件，而化療組達(dá)到了69.5%。

更好的療效、更優(yōu)的安全性，無疑預(yù)示著該組合有成為尿路上皮癌領(lǐng)域一線療法的潛力。實(shí)際上，IO聯(lián)合療法反敗為勝的例子不僅限于尿路上皮癌，在血液瘤領(lǐng)域也是如此。

6月13日，Seagen公布的O藥聯(lián)合CD30 ADC藥物Adcetris、標(biāo)準(zhǔn)化療藥物多柔比星和達(dá)卡巴嗪用于一線治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者的臨床II期單臂試驗(yàn)SGN35-027部分結(jié)果顯示：接受組合療法患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)98%，完全緩解率（CR）率達(dá)93%。

這一數(shù)據(jù)超過了O藥的表現(xiàn)，也預(yù)示著IO-ADC在新領(lǐng)域展現(xiàn)實(shí)力的可能。

目前，IO-ADC組合的探索持續(xù)增多，包括Nectin-4 ADC、TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC、EGFR/HER3 ADC、HER-2 ADC、B7H3 ADC、TF ADC等產(chǎn)品均有藥企在探索。

那么，IO-ADC組合的黃金時(shí)代是否會(huì)來臨呢？

/ 03 / 脫穎而出的機(jī)會(huì)

IO-ADC組合的繁榮，也必然會(huì)給國(guó)內(nèi)藥企帶來機(jī)會(huì)。

畢竟，不管是IO領(lǐng)域還是ADC領(lǐng)域，具備實(shí)力的國(guó)內(nèi)藥企并不少，且均能形成差異化的結(jié)果。

比如，在ADC領(lǐng)域，因?yàn)榭贵w、連接子、小分子藥物組合的多樣性，本身就會(huì)帶來較大的差異性。

這在Trop2靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)中得到了體現(xiàn)。吉利德德Trodelvy雖有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，但無論從安全性還是有效性來說，其產(chǎn)品都存在著升級(jí)的空間；而第一三共的另一款潛力產(chǎn)品DS-1062，目前看上去也未必能延續(xù)DS-8201的強(qiáng)勢(shì)。

這種情況下，Trop2 ADC的競(jìng)爭(zhēng)格局未定，國(guó)產(chǎn)Trop2 ADC仍有希望，包括科倫博泰、君實(shí)生物、詩健生物、復(fù)旦張江、多禧生物、映恩生物、邁威生物、百利天恒等諸多藥企紛紛入局，希望能夠做到差異化突圍。

在ADC等藥物本身就能拉開差距的同時(shí)，IO-ADC組合的探索更具多樣性。這也在當(dāng)前聯(lián)合療法的探索中得到了初步體現(xiàn)，IO療法與ADC聯(lián)用早已不局限于單抗，還包括雙抗等諸多形式。

比如，在CLDN18.2 ADC領(lǐng)域，禮新醫(yī)藥的LM-302選擇聯(lián)手的IO療法，變成了康方生物的PD-1/VEGF雙抗依沃西。

具備多樣性的潛在組合，無疑意味著技術(shù)實(shí)力突出且腦洞足夠大開的后來者，或許依舊能夠找到逆襲的機(jī)會(huì)。那么，國(guó)內(nèi)選手誰能借助這一機(jī)會(huì)脫穎而出呢？

       原文標(biāo)題 : 默沙東持續(xù)押注背后，腫瘤免疫新時(shí)代的賭局開始了