一項新研究揭示了 ABCA7 功能的新信息，并可能將其轉(zhuǎn)化為對抗阿爾茨海默病的有效療法。

天普大學

10月6日消息

阿爾茨海默病是最常見的失智癥類型，是一種記憶力和其他思維能力逐漸惡化的障礙。在過去幾十年里，它在主要死亡原因中的排名上升。它還會限制職業(yè)生涯的持續(xù)時間，造成退休財務(wù)規(guī)劃的不確定性，剝奪患者在最后幾年的快樂和幸福。對該疾病的有效治療可以使患者重新決定何時退休，并提高老年生活質(zhì)量。

現(xiàn)在，天普大學（Temple University，TU）路易斯卡茨醫(yī)學院（Lewis Katz School of Medicine）天普阿爾茨海默病中心的科學家們正在尋找一種很有前景的新治療靶點——三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運子 7（ABCA7），ABCA7 是一種已知可以預防阿爾茨海默病的蛋白質(zhì)。這項在線發(fā)表在《細胞》（Cells）雜志上的研究揭示了 ABCA7、膽固醇和人類腦細胞炎癥之間關(guān)系的新信息。

研究于2023年8月25日發(fā)表在《Cells》（最新影響因子：6.0）雜志上

ABCA7 在阿爾茨海默病發(fā)生中的重要性首次出現(xiàn)在全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-Wide Association Studies ，GWAS）中，全基因組關(guān)聯(lián)研究是對人類基因組進行的大型研究，涉及數(shù)千名參與者。“但基因組研究只指出了一種蛋白質(zhì)，并沒有告訴我們它如何發(fā)揮作用或如何影響疾病的任何東西，”天普阿爾茨海默病中心的研究員、新報告的第一作者 Joel Wiener 說，“我們的目標是揭示 ABCA7 的功能，并利用我們對其在病理學中的作用的了解，將其轉(zhuǎn)化為對抗阿爾茨海默病的有效療法。”

Nicholas Lyssenko 博士是天普大學阿爾茨海默病中心的研究員，也是這項新研究的通訊作者，他先前的工作表明，年齡在 63 歲到 78 歲之間的人，大腦中 ABCA7 蛋白水平低，患阿爾茨海默病的風險更大。這一發(fā)現(xiàn)證實了早期基因組研究的結(jié)論，并進一步表明該蛋白對人腦具有保護作用。

在這項新研究中，Lyssenko 博士的團隊研究了膽固醇代謝和炎癥如何操縱人類腦細胞中的 ABCA7 水平，從而影響阿爾茨海默病的發(fā)病機制。在一組實驗中，研究人員去除不同神經(jīng)細胞系（如小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元）中的膽固醇，然后用瑞舒伐他汀（一種抑制膽固醇合成的藥物）處理這些細胞。為了確定炎癥對 ABCA7 的影響，研究小組進行了另一組實驗，用三種主要促炎細胞因子之一：IL-1β， IL-6，或 TNFα 處理相同的細胞系。細胞因子是由某些類型的免疫細胞分泌后可引發(fā)炎癥的小分子。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在小膠質(zhì)細胞細胞系中，ABCA7 水平下降了約 40%，在星形膠質(zhì)細胞細胞系中，當這些細胞的膽固醇含量減少一半以上后，ABCA7 水平下降了約 20%。同時，在一個神經(jīng)細胞系中，沒有觀察到膽固醇減少后 ABCA7 水平的變化。此外，IL-1β 和 TNFα 僅抑制小膠質(zhì)細胞中 ABCA7 的表達。第三種細胞因子 IL-6 對小膠質(zhì)細胞中的 ABCA7 沒有影響，并且這三種細胞因子都沒有引起星形膠質(zhì)細胞或神經(jīng)元中 ABCA7 水平的變化。

這些觀察結(jié)果促進了我們對 ABCA7 在大腦中如何被調(diào)節(jié)的理解。“我們的研究結(jié)果表明，膽固醇的減少下調(diào)了人腦許多細胞中的 ABCA7。以前在小鼠身上的研究表明，膽固醇的減少會上調(diào) ABCA7，” Wiener 先生說，“此外，其他研究人員發(fā)現(xiàn)，炎癥抑制了星形膠質(zhì)細胞中的 ABCA7，我們現(xiàn)在表明，這也可能發(fā)生在小膠質(zhì)細胞中�？傊�，膽固醇消耗和炎癥可能會降低大腦中的 ABCA7 水平，并導致阿爾茨海默病的發(fā)病。”

天普大學研究小組正在采用多種方法研究 ABCA7，不僅使用人類細胞，還在動物模型和死后的人類腦組織中進行實驗。“現(xiàn)在最大的挑戰(zhàn)是弄清楚如何測量活體人腦中的 ABCA7 水平，” Lyssenko 博士補充說，“如果我們做到了這一點，我們就可以驗證炎癥是否會抑制人體內(nèi)的 ABCA7。對大腦中 ABCA7 水平的有效檢測還將識別出患阿爾茨海默病風險更高的個體，并促進基于 ABCA7 的新療法的開發(fā)。”

創(chuàng)立于1884年的天普大學

參考文獻

Source：Temple University

New Study at the Alzheimer’s Center at Temple Casts Light on Protein that Could Help Defeat Alzheimer’s Disease and Increase Productive Lifespan

Reference：

Joel P. Wiener, Sindy Desire, Viktor Garliyev, Nicholas Lyssenko III, Domenico Praticò, Nicholas N. Lyssenko. Down-Regulation of ABCA7 in Human Microglia, Astrocyte and THP-1 Cell Lines by Cholesterol Depletion, IL-1β and TNFα, or PMA. Cells, 2023; 12 (17): 2143 DOI: 10.3390/cells12172143

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       原文標題 : 這種蛋白質(zhì)可以幫助戰(zhàn)勝阿爾茨海默病，延長壽命