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千軍萬(wàn)馬過(guò)獨(dú)木橋，能成功的注定是少數(shù)。近期小分子GLP-1入局者正面臨著研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，今年以來(lái)，先是Pfizer先后砍掉Lotiglipron和1日2次的Danuglipron，受Pfizer的商業(yè)動(dòng)作影響，近期各家企業(yè)管線(xiàn)壞消息密集發(fā)出，2023-12-18，碩迪生物小分子GLP-1受體激動(dòng)劑GSBR-1290 IIa期臨床數(shù)據(jù)讀出不符預(yù)期，股價(jià)大跌43%。近日，又有管線(xiàn)傳出終止消息。

vTv Therapeutics在一份文件中表示，其子公司vTv Therapeutics LLC已于2023-12-18收到華東醫(yī)藥的通知：有意終止合作開(kāi)發(fā)口服GLP-1受體激動(dòng)劑小分子創(chuàng)新藥TTP273片。vTv Therapeutics表示，在雙方協(xié)商并敲定終止協(xié)議后，該協(xié)議的終止才會(huì)生效。

圖1. vTv Therapeutic發(fā)布文件截圖

同步啟動(dòng)，臨床落后

實(shí)際上，TTP273算是口服小分子激動(dòng)劑的“老兵”了，從其臨床進(jìn)展來(lái)看早已出現(xiàn)端倪，終止也在預(yù)料之中。

2017-12，華東醫(yī)藥以以$33Mn許可費(fèi)外加里程碑付款與vTv達(dá)成合作協(xié)議，獲得了TTP273在中國(guó)、澳大利亞等16個(gè)國(guó)家和地區(qū)的商業(yè)化許可。華東醫(yī)藥分別于2018年和2019年開(kāi)展了TTP273的Ⅰ期和Ⅱ期臨床，原本預(yù)計(jì)研發(fā)時(shí)間3-4年。2020-9華東醫(yī)藥還授予韓國(guó)Daewon在韓國(guó)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利。

無(wú)奈，盡管從時(shí)間線(xiàn)來(lái)看TTP273與Lilly的Orforglipron和Pfizer的Lotiglipron和Danuglipron啟動(dòng)臨床的時(shí)間相近，但研發(fā)進(jìn)展并不盡如人意，時(shí)隔三年還中國(guó)地區(qū)還未有臨床數(shù)據(jù)披露，就迎來(lái)了終止合作。

圖2. GLP-1明星臨床管線(xiàn)進(jìn)展一覽圖

vTv Therapeutics LLC利用其小分子藥物研發(fā)平臺(tái)“TTP Translational Technology®” 發(fā)現(xiàn)的小分子GLP-1激動(dòng)劑，在美國(guó)已完成IIb期臨床研究。

從披露的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，盡管TTP273臨床使用的安全性可能尚可，但獲益卻十分有限。2017年的EASD年會(huì)上，該公司宣布Ⅱ期臨床達(dá)到預(yù)期目標(biāo)（HbA1c和體重變化）：安全性方面，藥物耐受性良好，TTP-273治療臂未出現(xiàn)相同作用機(jī)制的多肽類(lèi)藥物常見(jiàn)的嘔吐不良事件，惡心發(fā)生率也比安慰劑組低（7.3%vs 3.4% QPM vs 5.0%BID）。

圖3. TTP-273 Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)

另外還提出了基于體重和較低劑量的子集數(shù)據(jù)，對(duì)于體重≥100kg的人群，給予低劑量（150mgQPM）的患者3月時(shí)相對(duì)基線(xiàn)的HbA1c降低值比安慰劑患者低1.4%，體重降低的數(shù)值比安慰劑患者低2.47kg。

圖4. TTP-273 Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)

整體數(shù)據(jù)與已上市的利拉魯肽、利西拉肽、艾塞那肽緩釋制劑相似，但TTP273的劑量達(dá)到了150mg。放在2017年賽道沒(méi)有這么卷的時(shí)候可能能打，放在現(xiàn)在這個(gè)GLP-1大卷的時(shí)間點(diǎn)，既比不過(guò)同細(xì)分賽道的Orforglipron，又干不過(guò)注射版本的司美格魯肽和替爾泊肽，屬實(shí)也沒(méi)有開(kāi)發(fā)下去的必要。

因此，華東醫(yī)藥汲取經(jīng)驗(yàn)，果斷開(kāi)啟了自研之路開(kāi)發(fā)了HDM1002，目前也已進(jìn)入了臨床Ⅰ期。

同步啟動(dòng)，臨床落后

肽研社團(tuán)隊(duì)共統(tǒng)計(jì)27個(gè)GLP-1小分子在研藥物（含終止），其中進(jìn)入臨床的藥物共有19個(gè)。

表1：小分子GLP-1激動(dòng)劑管線(xiàn)一覽表

27個(gè)藥物管線(xiàn)中，在研企業(yè)國(guó)家分布方面，中國(guó)企業(yè)管線(xiàn)最多，共14個(gè)占比52%，一定程度可以看出中國(guó)地區(qū)Biotech認(rèn)為小分子GLP-1藥物是實(shí)現(xiàn)彎道超車(chē)的好機(jī)會(huì)；美國(guó)企業(yè)管線(xiàn)共10個(gè)，占比37%；此外，丹麥、韓國(guó)、英國(guó)各有1個(gè)管線(xiàn)。

進(jìn)入臨床的19個(gè)藥物管線(xiàn)中，只有Lilly的Orforglipron成功挺進(jìn)Ⅲ期；進(jìn)入Ⅱ期管線(xiàn)的藥物共有5個(gè)，分別是齊魯銳格的RGT-075、聞泰醫(yī)藥的VCT220、德睿智藥的MDR-001、恒瑞的HRS-7535和碩迪生物的GSBR-1290。

圖5. GLP-1小分子激動(dòng)劑管線(xiàn)情況

申報(bào)適應(yīng)癥方面，雙適應(yīng)癥（2型糖尿病+肥胖）申報(bào)為11個(gè)，占比最大；2型糖尿病單適應(yīng)癥申報(bào)為9個(gè)；申報(bào)NASH適應(yīng)癥有3個(gè)（含終止）；NASH+肥胖為2個(gè)；Carmot Therepeutics的CT-859適應(yīng)癥為纖維化、肝細(xì)胞癌、NASH；眾生睿創(chuàng)生物的RAY-002適應(yīng)癥為T(mén)2D+肥胖+NASH。

圖6. GLP-1小分子激動(dòng)劑管線(xiàn)情況

至此，2023年度口服GLP-1激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)暫時(shí)落下帷幕，期待2024年該賽道管線(xiàn)有更多數(shù)據(jù)出爐，也希望各研發(fā)企業(yè)能不斷優(yōu)化小分子GLP-1藥物開(kāi)發(fā)，造福患者。

| 引用資料

[1] 肽研社：快訊 | Pfizer終止Lotiglipron，小分子GLP-1RA格局幾何？

[2] 肽研社：重大調(diào)整，Pfzier轉(zhuǎn)向開(kāi)發(fā)一日一次GLP-1口服減肥藥

[3] vTv官網(wǎng)

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       原文標(biāo)題 : 華東醫(yī)藥意向終止小分子口服GLP-1藥物