曾幾何時(shí)，CAR-T療法的出現(xiàn)總是與“抗癌神藥”相伴。誰(shuí)也不能否認(rèn)，這一問世至今不過7年的創(chuàng)新療法，一度讓人們看到了戰(zhàn)勝癌癥的希望。

然而，如今的CAR-T療法卻如履薄冰，最近一個(gè)多月以來，幾乎所有的CAR-T公司都倍感艱難、煎熬。

從11月開始，發(fā)生在CAR-T療法身上的黑天鵝事件，一波未平一波又起。先是FDA疑似提高對(duì)CAR-T療法臨床數(shù)據(jù)的要求，后有CAR-T療法陷入致癌風(fēng)波。

如今，科濟(jì)藥業(yè)又陷入了CMC問題之中。在一次次的打擊之后，甚至有人開始對(duì)CAR-T療法的未來感到迷茫。

但眼下對(duì)CAR-T灰心為時(shí)過早。從FDA批準(zhǔn)第一款CAR-T至今不過7年時(shí)間，可以說如今的CAR-T仍然極為年輕，留給它的進(jìn)步和成長(zhǎng)空間還很大。

在冰與火中穿梭的CAR-T療法，其經(jīng)歷也是整個(gè)創(chuàng)新藥和創(chuàng)新技術(shù)發(fā)展的一個(gè)縮影。而創(chuàng)新技術(shù)的發(fā)展向來是螺旋式上升式的，所有困難都只是階段性的。CAR-T療法也終將穿越這寒冬的煎熬。

/ 01 / CAR-T療法的艱難制造

當(dāng)談到細(xì)胞療法的制造時(shí)，業(yè)內(nèi)人士經(jīng)常會(huì)提到一句話“process is the product”，即過程就是產(chǎn)品。

這句話完美概括了，在細(xì)胞療法研發(fā)過程中來自制造的考驗(yàn)。眼下，在CAR-T的制造領(lǐng)域受挫的科濟(jì)藥業(yè)，再次證明了這一點(diǎn)。

12月12日，科濟(jì)藥業(yè)發(fā)布公告，其美國(guó)子公司CARsgen 收到FDA的通知，要求暫停CT053、CT041、CT071三款CAR-T藥物的臨床試驗(yàn)，等待位于北卡羅來納州的生產(chǎn)基地進(jìn)行檢查后得出結(jié)論。受此影響，13日科濟(jì)藥業(yè)股價(jià)暴跌30.4%。

在電話會(huì)議中，科濟(jì)藥業(yè)表示FDA指出的具體問題在于，有些員工培訓(xùn)等遺留問題需進(jìn)行合規(guī)完善，并非針對(duì)工藝問題。

簡(jiǎn)單概括，F(xiàn)DA對(duì)科濟(jì)藥業(yè)的CAR-T產(chǎn)品研發(fā)按下了暫停鍵的原因是CMC問題，所謂CMC指的是醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)、許可、制造和持續(xù)營(yíng)銷中的化學(xué)、制造和控制流程。在傳統(tǒng)的藥物研發(fā)中，CMC戰(zhàn)略的制定或許算不上大難題，但對(duì)于CAR-T療法而言，情況并不相同。

作為一種新興療法，CAR-T療法在生產(chǎn)規(guī)模、質(zhì)量控制、產(chǎn)業(yè)鏈、委托生產(chǎn)、監(jiān)管、運(yùn)營(yíng)及患者可及等方面，并無先例可循，挑戰(zhàn)極大。不管是藥企還是監(jiān)管部門，實(shí)際上都是在摸黑向前。也是因此，不要說科濟(jì)藥業(yè)這樣的Biotech，哪怕是MNC也在CMC問題上吃過虧。

就在本周二，F(xiàn)DA的一封公告，也直指諾華CAR-T療法Kymriah的CMC問題。公告中透露，最近幾個(gè)月來，諾華的Kymriah正面臨重大的生產(chǎn)問題。

FDA表示，從2018年底到2022年檢查期間，諾華有100批次的Kymriah 受到木材、纖維素、黃銅和鋼等外來顆粒物污染。2020年，諾華曾表示冷凍袋是最有可能導(dǎo)致污染的原因。到了2022年10月8日，Kymriah產(chǎn)品批次中仍發(fā)現(xiàn)了顆粒物，但諾華仍然將原因歸咎于冷凍袋。

除了顆粒物問題，F(xiàn)DA 還指出了諾華可能存在微生物污染的問題。自2019年10月到檢查之日，諾華在Kymriah的生產(chǎn)區(qū)域記錄了大約100起可能的污染事件。

不僅僅是諾華，2020年5月，藍(lán)鳥生物與BMS聯(lián)合開發(fā)的Abecma也因CMC問題，被FDA延遲批準(zhǔn)。不過，問題最終得到解決，這一療法也于2021年3月獲批上市。

事實(shí)上，近些年來，因CMC問題而臨床研發(fā)受阻的情況屢見不鮮。

據(jù)《Molecular therapy》上的一項(xiàng)最新研究顯示，在2020年到2022年期間，F(xiàn)DA共暫停了33個(gè)CGT臨床試驗(yàn)。暫停原因分別是臨床原因、臨床前原因、CMC原因，其中因CMC問題而被擱置的臨床試驗(yàn)占到21%。

未來，隨著監(jiān)管部門對(duì)于CAR-T的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)不斷累積，對(duì)于CAR-T療法的CMC要求或許還將不斷提高。這也提醒著所有的CAR-T公司，絕對(duì)不能忽視CMC問題。

/ 02 / 來自FDA的更高標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于CAR-T療法來說，挑戰(zhàn)絕不僅限于CMC問題。

就在11月，CAR-T療法剛剛經(jīng)歷了來自總生存期（OS）數(shù)據(jù)的考驗(yàn)。原本，百時(shí)美施貴寶的CAR-T療法Abecma三線治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的申請(qǐng)，預(yù)計(jì)會(huì)在12月16日得到FDA的答案。

但在11月20日，Abecma三線治療多發(fā)性骨髓瘤的補(bǔ)充適應(yīng)癥申請(qǐng)時(shí)間，遭到了FDA的推遲。背后的原因可能在于，F(xiàn)DA希望看到更多的OS數(shù)據(jù)。而這，是一個(gè)前所未有的變化。

過去，對(duì)于CAR-T療法的上市申請(qǐng)，F(xiàn)DA只要求無進(jìn)展生存期（PFS）或者客觀緩解率（ORR）這一主要終點(diǎn)。比如說，2022年強(qiáng)生/傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品獲批上市，依靠的就是98%的客觀緩解率數(shù)據(jù)。

那么，為何FDA突然要開始審查OS數(shù)據(jù)了？這可能是因?yàn)�，PFS或者ORR數(shù)據(jù)沒有那么可靠。

過去，不少腫瘤藥物雖然靠著無進(jìn)展生存期或客觀緩解率這些替代終點(diǎn)上市，但最終不少藥物沒能將這些替代終點(diǎn)，與OS這一金標(biāo)準(zhǔn)畫上等號(hào)。所以FDA越來越希望藥企能提供可靠的總生存期數(shù)據(jù)，以證明新的療法真得可以幫助患者延長(zhǎng)生命。

而對(duì)于Abecma來說，在臨床試驗(yàn)中也的確出現(xiàn)了OS受到損害的可能。在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》一項(xiàng)III期臨床研究的論文中，研究人員在附錄中披露，Abecma組中有30%的患者死亡，而標(biāo)準(zhǔn)治療組的患者死亡率為26%。

當(dāng)然，F(xiàn)DA對(duì)CAR-T標(biāo)準(zhǔn)的提高究竟是只針對(duì)Abecma，還是針對(duì)全體CAR-T產(chǎn)品，尚未可知。但若真實(shí)情況是后者，對(duì)于一眾CAR-T公司來說，將需要花費(fèi)更多的時(shí)間和金錢在臨床試驗(yàn)方面。

療效遭遇質(zhì)疑的同時(shí)，CAR-T療法的安全性在過去一段時(shí)間內(nèi)也被畫上了一個(gè)問號(hào)。

11月28日，F(xiàn)DA宣布，正在調(diào)查已上市的CAR-T療法是否會(huì)在極少數(shù)情況下導(dǎo)致T細(xì)胞惡性腫瘤。根據(jù)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)，目前共有12例相關(guān)案例。

根據(jù)FDA的說法，當(dāng)前所有已上市的CAR-T療法，都需要關(guān)注這一風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)然，CAR-T療法是否真的有致癌隱憂，以及致癌的原因均尚不明確，還需要更多真實(shí)世界的證據(jù)支持。

但不可否認(rèn)，在這一樁樁負(fù)面事件之后，CAR-T療法的日子不會(huì)太好過。

/ 03 / 新技術(shù)發(fā)展的必經(jīng)之路

藥物本身的制造痛點(diǎn)，F(xiàn)DA的監(jiān)管趨嚴(yán)，這些都使得CAR-T療法前進(jìn)之路感受到了前所未有的阻力。

不過，對(duì)此我們其實(shí)也不必太過悲觀。

雖然隨著CAR-T療法的不斷發(fā)展，我們不難發(fā)現(xiàn)它并非“神藥”，不完美、安全性風(fēng)險(xiǎn)也如影隨形，但這也意味著，留給它進(jìn)步的空間仍然很大。尤其是，CAR-T療法目前仍然相當(dāng)年輕。從2017年FDA批準(zhǔn)第一款CAR-T療法至今，滿打滿算CAR-T療法還不足十歲。

眾所周知，新技術(shù)、新療法的發(fā)展向來都是一個(gè)循序漸進(jìn)、螺旋上升的過程。所以，對(duì)于CAR-T療法而言，在發(fā)展過程中遇到一些磨難與挫折，實(shí)際上也是再正常不過的事情了。

其實(shí)我們也能看到，針對(duì)CAR-T療法發(fā)展過程中所存在的問題，藥企們也在不斷尋求問題的解決方法。比如，針對(duì)安全性問題，羅氏正在試著找出不同的問題解決方案。

目前，CAR-T療法的癌癥風(fēng)險(xiǎn)很大程度上被認(rèn)為來源于病毒載體。CAR-T療法的制備過程，需要慢病毒載體將CAR基因高效導(dǎo)入T細(xì)胞中，CAR-T細(xì)胞經(jīng)過擴(kuò)增、純化之后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)進(jìn)行治療。

但問題在于，盡管病毒載體可以傳遞遺傳有效載荷，但當(dāng)遺傳物質(zhì)被插入人的基因組時(shí)，就有可能導(dǎo)致癌癥。所以，羅氏也在嘗試擺脫慢病毒載體。

2022年8月，羅氏與Poseida與達(dá)合作開發(fā)包含P-BCMA-ALLO1在內(nèi)的現(xiàn)貨型同種異體CAR-T療法。Poseida的CAR-T療法是由全人源的Centyrin結(jié)構(gòu)域組成，基于其專有的piggyBac非病毒基因遞送系統(tǒng)進(jìn)行工程改造，產(chǎn)生高比例的干細(xì)胞記憶T細(xì)胞。這樣的設(shè)計(jì)目的是解決CAR-T療法的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和安全性問題。

近日羅氏與Poseida公布的一期臨床數(shù)據(jù)顯示，在接受充分淋巴細(xì)胞耗竭的強(qiáng)化預(yù)治療患者中，P-BCMA-ALLO1的ORR為82%，并具有深度臨床緩解。而在既往未接受過B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）靶向雙特異性T細(xì)胞銜接抗體治療患者的ORR達(dá)到100%。

當(dāng)然，這樣大膽的嘗試最終能否成功尚未可知，甚至于在這樣的探索之中，CAR-T療法或許還會(huì)有更多的問題不斷暴露出來。但不可否認(rèn)，也正是在這些藥企的不斷摸索與改進(jìn)之下，CAR-T療法才能不斷迭代。

回到整個(gè)行業(yè)的發(fā)展來說，當(dāng)下的風(fēng)波與挫折并不足以打亂CAR-T療法的發(fā)展軌跡。新研究的發(fā)現(xiàn)、問題的暴露會(huì)讓我們更加謹(jǐn)慎對(duì)待CAR-T療法，而不是單純地否定它。

對(duì)于仍然年輕的CAR-T療法來說，不妨再多給它一些時(shí)間。

       原文標(biāo)題 : CAR-T療法的壓力時(shí)刻：艱難的制造、更高的標(biāo)準(zhǔn)