腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的創(chuàng)新與未來(lái)
前言
臨床試驗(yàn)是發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新療法的關(guān)鍵引擎,它們是為最重要的問(wèn)題提供客觀和基于證據(jù)的答案的基石。在過(guò)去十年中,臨床試驗(yàn)已經(jīng)廣泛發(fā)展,將癌癥的生物學(xué)驅(qū)動(dòng)因素轉(zhuǎn)化為治療機(jī)會(huì)。
當(dāng)前,新一代臨床試驗(yàn)的顯著趨勢(shì)包括從細(xì)胞毒性藥物的評(píng)估轉(zhuǎn)向分子靶向藥物和腫瘤免疫藥物的研究。從科學(xué)的角度來(lái)看,新藥或藥物組合的測(cè)試已經(jīng)從經(jīng)驗(yàn)主義轉(zhuǎn)向假設(shè)驅(qū)動(dòng)和基于生物標(biāo)記物的研究。通過(guò)創(chuàng)新試驗(yàn)設(shè)計(jì)的應(yīng)用和現(xiàn)代技術(shù)的整合,這些研究在患者選擇和終點(diǎn)確定方面得到了加強(qiáng)。
制藥公司在臨床研究的所有階段都發(fā)揮著越來(lái)越大的作用。監(jiān)管機(jī)構(gòu)通過(guò)在臨床試驗(yàn)的許多方面提供指導(dǎo),以及建立加速藥物批準(zhǔn)的新途徑,對(duì)這些趨勢(shì)作出了反應(yīng)。患者報(bào)告的結(jié)果正在積極納入臨床試驗(yàn),使用方便用戶(hù)的儀器和數(shù)字工具。在很大程度上,臨床試驗(yàn)中的這些變化是由于迫切需要為患者提供有效藥物,同時(shí)保持對(duì)患者安全性和藥物警惕性的密切監(jiān)測(cè)。這些都需要所有利益相關(guān)者繼續(xù)努力,以克服臨床研究中持續(xù)存在的諸多挑戰(zhàn)。
臨床試驗(yàn)創(chuàng)新的科學(xué)考量
加強(qiáng)臨床前和臨床后的轉(zhuǎn)化
一個(gè)藥物的開(kāi)發(fā)循環(huán)途徑,包括從試驗(yàn)臺(tái)到臨床和臨床后的反復(fù)反饋,可以在過(guò)程中的幾個(gè)步驟中加快該過(guò)程。例如,體內(nèi)和體外模型的分子特征可能揭示對(duì)試驗(yàn)藥物或藥物組合最敏感或耐藥的組織學(xué)和基因組變化,從而提供對(duì)假定作用機(jī)制的額外見(jiàn)解。
美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)建立了一個(gè)患者衍生模型庫(kù),從治療進(jìn)展后的癌癥患者中前瞻性收集的腫瘤活檢和循環(huán)腫瘤細(xì)胞可用于創(chuàng)建患者衍生模型,以評(píng)估原發(fā)性和獲得性耐藥的機(jī)制。
分子、免疫和成像表征的現(xiàn)代技術(shù)
臨床試驗(yàn)隨著技術(shù)的進(jìn)步而發(fā)展,技術(shù)進(jìn)步提供了表征腫瘤細(xì)胞、其微環(huán)境和免疫環(huán)境的必要工具。使用二代測(cè)序(NGS)的腫瘤分子表征越來(lái)越多地在常規(guī)實(shí)踐中進(jìn)行,以實(shí)現(xiàn)生物標(biāo)記物選擇的臨床試驗(yàn)。
盡管取得了這些進(jìn)展,但試驗(yàn)合格標(biāo)準(zhǔn)仍然普遍狹窄,分子選擇通常基于檢測(cè)存檔腫瘤標(biāo)本中的單基因改變或蛋白表達(dá);抗腫瘤療效通常通過(guò)對(duì)靶病變的靜態(tài)、線(xiàn)性測(cè)量來(lái)評(píng)估。未來(lái),整合新的多維生物標(biāo)記物,如全外顯子組或基于基因組的突變特征,腫瘤免疫微環(huán)境中蛋白質(zhì)或RNA的數(shù)字空間圖譜,以及從標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理成像中提取的定量特征的放射分析,將用于改善患者分層。
此外,人工智能(AI)和機(jī)器學(xué)習(xí)平臺(tái)以及通過(guò)循環(huán)腫瘤(ct)DNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)跟蹤的能力可能允許通過(guò)自適應(yīng)藥物劑量測(cè)試個(gè)性化藥物組合,從而平衡藥物敏感克隆和耐藥克隆之間的競(jìng)爭(zhēng)性相互作用。
分子殘留病灶的癌癥攔截試驗(yàn)
在早期研究中確定安全性和耐受性后,通常對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性疾病患者進(jìn)行新藥物或聯(lián)合用藥的初步療效評(píng)估。為了獲得更大幅度的生存率提高,必須對(duì)接受明確治療但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的可治愈惡性腫瘤患者進(jìn)行有前景的方案測(cè)試。
癌癥攔截是癌癥早期的積極干預(yù),提供了在臨床復(fù)發(fā)前消除分子殘留病灶(MRD)的機(jī)會(huì)。MRD描述了癌癥衍生生物標(biāo)記物可檢測(cè)的狀態(tài),通常使用血液或其他體液中的高靈敏度和特異性分子分析,這些檢測(cè)低于常規(guī)檢測(cè)(如放射成像)的檢測(cè)閾值。這種“防患于未然”的臨床試驗(yàn)具有挑戰(zhàn)性,這些研究不僅必須確定可從具有可接受治療指數(shù)的額外干預(yù)中獲益的患者亞群,而且通常需要長(zhǎng)期隨訪(fǎng),以觀察基于時(shí)間的終點(diǎn)事件,如無(wú)復(fù)發(fā)生存率。
液體活檢與超靈敏檢測(cè)相結(jié)合以檢測(cè)低水平ctDNA的出現(xiàn)導(dǎo)致了攔截臨床試驗(yàn)的發(fā)展(例如ACTRN12615000381583、NCT03145961、NCT03832569、NCT04385368)。雖然并非所有有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤都會(huì)將ctDNA釋放到血流或其他體液中,但量化這些釋放的能力使ctDNA清除成為與無(wú)復(fù)發(fā)生存率相關(guān)的短期替代終點(diǎn)。將其他基于血液的生物標(biāo)記物(例如基于血液的腫瘤突變負(fù)荷、免疫細(xì)胞比例)與ctDNA動(dòng)力學(xué)相結(jié)合,可進(jìn)一步提高免疫治療反應(yīng)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。
另一個(gè)日益受到關(guān)注的領(lǐng)域是使用全基因組表觀遺傳學(xué)分析,同時(shí)評(píng)估液體活檢中的多種癌癥特異性DNA甲基化標(biāo)記。在不同癌癥類(lèi)型和亞型的血漿ctDNA中可以測(cè)量到不同甲基化區(qū)域的不同模式。
臨床試驗(yàn)創(chuàng)新的設(shè)計(jì)和方法考量
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的取舍
臨床試驗(yàn)分為幾個(gè)階段,以提供研究藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中繼續(xù)或停止的關(guān)鍵決策點(diǎn)。至少有兩個(gè)主要檢查點(diǎn)用于決定是否應(yīng)在大型隨機(jī)III期試驗(yàn)中測(cè)試試驗(yàn)治療。當(dāng)安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性得到確認(rèn)后,第一個(gè)檢查點(diǎn)是I-II期轉(zhuǎn)換,以確定是否應(yīng)在以組織學(xué)為基礎(chǔ)或以分子為基礎(chǔ)的中等規(guī)模隊(duì)列(單臂或隨機(jī)研究)中檢查治療的療效。第二個(gè)檢查點(diǎn)涉及主要基于完成重點(diǎn)II期試驗(yàn)時(shí)觀察到的療效信號(hào)的決定,該試驗(yàn)通常采用客觀反應(yīng)率(ORR)作為單臂研究的終點(diǎn),或隨機(jī)研究中的無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)。
盡管有這些檢查點(diǎn),但進(jìn)入臨床試驗(yàn)并獲得監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)的新抗癌藥物的成功率依然很低。在過(guò)去十年中,出現(xiàn)了無(wú)縫的腫瘤臨床試驗(yàn),模糊了藥物開(kāi)發(fā)三個(gè)連續(xù)階段之間的界限。在某種程度上,這種現(xiàn)象是由加快藥物審批以轉(zhuǎn)變癌癥治療的緊迫性所驅(qū)動(dòng)的。如KEYNOTE-001、CHECKMATE-040的例子,這些試驗(yàn)在創(chuàng)紀(jì)錄的時(shí)間內(nèi)加速批準(zhǔn)了有前途的抗癌藥物。相反,在多個(gè)平行隊(duì)列的大型、無(wú)縫I/II期試驗(yàn)中測(cè)試的許多其他藥物未能產(chǎn)生明確的抗腫瘤活性,以告知未來(lái)的臨床開(kāi)發(fā)決策。
組織未定性的開(kāi)發(fā)代表了近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的另一個(gè)范例,這是因?yàn)槿藗冊(cè)絹?lái)越了解到,在多種腫瘤類(lèi)型中,特定的致癌驅(qū)動(dòng)因素或依賴(lài)性是共同的。組織學(xué)未定性籃子試驗(yàn)已使pembrolizumab在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)腫瘤或具有高腫瘤突變負(fù)荷的腫瘤中加速獲得批準(zhǔn)。
總之,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不應(yīng)是“一刀切”,劑量和時(shí)間發(fā)現(xiàn)研究的安全性和早期療效信號(hào)的動(dòng)態(tài)評(píng)估可能會(huì)告知下一步的最佳步驟。這可能會(huì)走特定試驗(yàn)階段的傳統(tǒng)模式,或演變?yōu)闊o(wú)縫或組織未定性的設(shè)計(jì),以加快后續(xù)步驟。無(wú)論采用何種策略,研究人員都必須遵守既定的科學(xué)、道德和生物統(tǒng)計(jì)原則和標(biāo)準(zhǔn),以確保數(shù)據(jù)完整性和研究對(duì)象保護(hù)。
適應(yīng)性和敏捷性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
醫(yī)學(xué)創(chuàng)新的速度可能超過(guò)傳統(tǒng)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCT),從而降低其結(jié)果的相關(guān)性。KEYLYNK-010(NCT03834519)研究就是一個(gè)例子,該試驗(yàn)在其生命周期內(nèi)受到標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案不斷變化的影響。
該III期試驗(yàn)將接受雄激素信號(hào)靶向抑制劑和多西紫杉醇化療的患者隨機(jī)分為olaparib和pembrolizumab或?qū)φ战M(abiraterone or enzalutamide)。在研究開(kāi)始近一年后,2019年12月公布的CARD試驗(yàn)將cabazitaxel確立為新的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn),從而使KEYLYNK-010對(duì)照試驗(yàn)臂過(guò)時(shí)。
適應(yīng)性研究設(shè)計(jì),如多臂多階段(MAMS)STAMPEDE試驗(yàn)(NCT00268476)中使用的設(shè)計(jì)或I-SPY2試驗(yàn)(NCT01042379)中使用的平臺(tái)設(shè)計(jì)可提供解決這些問(wèn)題的解決方案。MAMS設(shè)計(jì)允許針對(duì)RCT中的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組同時(shí)測(cè)試多個(gè)感興趣的藥物(多組),根據(jù)適當(dāng)?shù)奶娲K點(diǎn),在未顯示足夠活性的組中停止招募。相反,表現(xiàn)出足夠活性的組可以繼續(xù)招募,直到招募到足夠的患者來(lái)評(píng)估主要終點(diǎn)。此外,使用MAMS設(shè)計(jì),試驗(yàn)可以調(diào)整和添加新的感興趣的療法,而無(wú)需設(shè)計(jì)和啟動(dòng)新的單獨(dú)研究。與多臂設(shè)計(jì)類(lèi)似,多階段(如II/III期)設(shè)計(jì)具有成本效益,因?yàn)樗鼈兛梢造`活地將II期轉(zhuǎn)化為III期,從而可以更快地獲得結(jié)果,并且總體上需要更少的患者。
基于大數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)設(shè)計(jì)“智能”臨床試驗(yàn)
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是評(píng)價(jià)癌癥新療法的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興起,RCT不可行的罕見(jiàn)適應(yīng)癥越來(lái)越多。對(duì)照組的緩慢累積或高退出率可能會(huì)阻礙隨機(jī)研究治療與主動(dòng)對(duì)照組(標(biāo)準(zhǔn)治療或安慰劑)的試驗(yàn)。
具有歷史臨床試驗(yàn)患者匹配數(shù)據(jù)或電子病歷(EMR)的對(duì)照組可用于評(píng)估新癌癥治療的比較和成本效益。這些數(shù)據(jù)通常用于支持監(jiān)管應(yīng)用、標(biāo)簽擴(kuò)展和公共資助醫(yī)療系統(tǒng)中報(bào)銷(xiāo)的醫(yī)療技術(shù)應(yīng)用。最近已經(jīng)證明了聚合各種“大數(shù)據(jù)”來(lái)源以生成真實(shí)世界證據(jù)(RWE)以加速藥物開(kāi)發(fā)的價(jià)值。
美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)和加拿大衛(wèi)生部最近發(fā)布了RWE在監(jiān)管決策中的應(yīng)用指南。RWE支持FDA批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥或標(biāo)簽擴(kuò)展的成功例子包括用于費(fèi)城染色體陰性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的blinatumomab和用于轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌的avelumab。
從RCT以外患者的經(jīng)歷中解讀RWE具有挑戰(zhàn)性;颊咴诎┌Y過(guò)程中經(jīng)常在多家醫(yī)院接受醫(yī)療護(hù)理,獨(dú)立的EMR系統(tǒng)不相互連接以及很多報(bào)告需要手動(dòng)整理以供研究使用。盡管存在許多復(fù)雜性,但已經(jīng)成立了幾個(gè)學(xué)術(shù)聯(lián)盟,如癌癥基因組圖譜(TCGA)、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)的CancerLinQ、美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)的GENIE項(xiàng)目、莫菲特癌癥中心的ORIEN和國(guó)際癌癥基因組聯(lián)盟(ICGC),以實(shí)現(xiàn)臨床和基因組數(shù)據(jù)共享。
患者報(bào)告的結(jié)果(PROs)
將患者的觀點(diǎn)納入臨床試驗(yàn)可以提供關(guān)于癥狀負(fù)荷、治療相關(guān)副作用的耐受性以及干預(yù)措施對(duì)患者健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQOL)的影響的重要信息。為了有效,此類(lèi)患者報(bào)告的結(jié)果需要通過(guò)驗(yàn)證工具收集,如癌癥治療通用功能評(píng)估(FACT-G)和歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問(wèn)卷(EORTC-QLQ-C30),然后正確分析和報(bào)告。
然而,在臨床試驗(yàn)中整合PRO存在一些挑戰(zhàn),例如,方案中PRO內(nèi)容的描述和設(shè)計(jì)不足;延遲或少報(bào)PRO數(shù)據(jù);數(shù)據(jù)缺失,尤其是由于疾病進(jìn)展或藥物相關(guān)不良事件導(dǎo)致身體不適無(wú)法提供PROs的患者;缺乏縱向數(shù)據(jù)收集,尤其是無(wú)法隨訪(fǎng)或無(wú)法親自就診的患者;以及評(píng)估從PRO項(xiàng)目實(shí)時(shí)收集的數(shù)據(jù)的臨床可操作性。
臨床研究中的新需求和優(yōu)先事項(xiàng)
臨床試驗(yàn)中存在的差距
在過(guò)去的幾十年里,癌癥研究已經(jīng)超越了許多不同的挑戰(zhàn)。主要優(yōu)先事項(xiàng)始終是改善癌癥的預(yù)防、診斷和治療,使患者壽命更長(zhǎng),生活質(zhì)量更好。然而,盡管隨著時(shí)間的推移取得了重大的科學(xué)進(jìn)步,但并非所有癌癥患者都能平等地實(shí)現(xiàn)這些進(jìn)步。一個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域是臨床試驗(yàn)不平等,包括罕見(jiàn)腫瘤、弱勢(shì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)群體以及少數(shù)群體缺乏試驗(yàn)參與。罕見(jiàn)腫瘤占癌癥診斷的20%以上,而臨床研究投資比例極低。
癌癥臨床試驗(yàn)中另一個(gè)仍然存在重大差距的領(lǐng)域是定義什么構(gòu)成了具有臨床意義的影響。由于癌癥研究成本高昂,衡量影響具有內(nèi)在價(jià)值,投資回報(bào)只有在為患者帶來(lái)具有臨床意義的益處時(shí)才有用。歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)臨床效益量表(ESMO-MCBS)是一種結(jié)構(gòu)化的方法,它對(duì)抗癌治療預(yù)期的臨床意義效益的大小進(jìn)行了相對(duì)排序。在包括694項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的一項(xiàng)分析中,當(dāng)通過(guò)ESMO-MCBS標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析時(shí),只有三分之一的報(bào)告良好的臨床試驗(yàn)與臨床有意義的臨床益處相關(guān)。
臨床試驗(yàn)的全球化
從歷史上看,大型制藥公司推動(dòng)了低收入和中等收入國(guó)家參與的臨床試驗(yàn)全球化,以最大限度地增加收益,降低運(yùn)營(yíng)成本,加快完成研究,支持新抗癌藥物的開(kāi)發(fā)和監(jiān)管批準(zhǔn)。
為了進(jìn)行全球研究者發(fā)起的試驗(yàn),研究設(shè)計(jì)可能需要考慮來(lái)自不同地理位置的項(xiàng)目的不平衡,以及種族、文化、生活方式、遺傳特征、飲食和代謝的差異。入組標(biāo)準(zhǔn)可能因受調(diào)查患者群體在管轄區(qū)內(nèi)可獲得的治療而有所不同。衛(wèi)生條件、可用的支持性護(hù)理、地方性感染的存在以及患者群體的預(yù)期壽命會(huì)影響研究藥物的提供和研究對(duì)象的安全性。最終,持續(xù)監(jiān)督對(duì)于保證研究質(zhì)量、保護(hù)受試者和正確解釋臨床結(jié)果至關(guān)重要。
提高臨床試驗(yàn)的效率
為患者提供有效治療的緊迫性要求設(shè)計(jì)靈活的臨床試驗(yàn),保證執(zhí)行和科學(xué)效率,以解決最優(yōu)先和影響最大的問(wèn)題。在當(dāng)今時(shí)代,啟動(dòng)、運(yùn)行和結(jié)束臨床試驗(yàn)的行政負(fù)擔(dān)往往過(guò)大,需要許多監(jiān)管程序。關(guān)鍵利益相關(guān)者(如研究人員、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、贊助者和患者)的協(xié)作對(duì)簡(jiǎn)化臨床試驗(yàn)流程至關(guān)重要,這對(duì)于加快腫瘤藥物開(kāi)發(fā)至關(guān)重要。
小結(jié)
進(jìn)入下一個(gè)十年,臨床試驗(yàn)參與的過(guò)程將是動(dòng)態(tài)和適應(yīng)性的,通過(guò)利用科學(xué)、技術(shù)和方法創(chuàng)新來(lái)預(yù)防治療耐藥性的出現(xiàn)。未來(lái)的臨床試驗(yàn)將比以往任何時(shí)候都更加以患者為中心,因此必須整合患者的投入,以確保解決具有實(shí)際結(jié)果的最相關(guān)問(wèn)題,從而提高癌癥控制和治療水平。下一代臨床試驗(yàn)的成功將基于以下基本原則:基于全球的學(xué)習(xí)以促進(jìn)實(shí)踐,共同協(xié)作推進(jìn)個(gè)體化治療。
參考文獻(xiàn):
1.The Future of Clinical Trials Design inOncology. Cancer Discov. 2021 Apr; 11(4): 822–837.
原文標(biāo)題 : 腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的創(chuàng)新與未來(lái)
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