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壓力過(guò)大的腦細(xì)胞是神經(jīng)退行性疾病的根源嗎?

阿爾茨海默病患者的腦細(xì)胞示意圖,顯示了tau蛋白(藍(lán)色曲線)在腦細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的積累和團(tuán)塊。蛋白質(zhì)團(tuán)塊,也稱為聚集體,被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡和失智癥。最新的研究表明,這些團(tuán)塊可能不會(huì)直接導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡,而是會(huì)破壞細(xì)胞對(duì)壓力的反應(yīng),使其始終處于失衡狀態(tài)

一項(xiàng)新的研究表明,蛋白質(zhì)團(tuán)塊不會(huì)直接導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡,而是會(huì)破壞細(xì)胞對(duì)壓力的反應(yīng),使其始終處于失衡狀態(tài)。

加州大學(xué)伯克利分校

2月13日消息

許多神經(jīng)退行性疾病,如阿爾茨海默病帕金森病,都表現(xiàn)出大腦中蛋白質(zhì)團(tuán)塊(聚集體)的積累,這導(dǎo)致科學(xué)家們認(rèn)為蛋白質(zhì)纏結(jié)會(huì)殺死腦細(xì)胞。然而,尋找能夠分解和清除這些纏結(jié)蛋白的治療方法的嘗試卻鮮有成功

加州大學(xué)伯克利分校(University of California-Berkeley,UC Berkeley )的研究人員的一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)表明,聚集蛋白的積累并不是殺死腦細(xì)胞的原因相反,這是身體未能關(guān)閉這些細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng),使用一種藥物強(qiáng)制關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)可以拯救類似一種神經(jīng)退行性疾病(稱為早發(fā)性失智癥)的細(xì)胞。研究結(jié)果近日發(fā)表在《自然》(Nature)雜志上。

研究于2024年1月31發(fā)表在《Nature》(最新影響因子:64.8)雜志上

首席研究員 Michael Rapé 表示,這一發(fā)現(xiàn)可能為臨床醫(yī)生提供另一種治療某些神經(jīng)退行性疾病的選擇,至少對(duì)于那些由關(guān)閉細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的蛋白質(zhì)突變引起的疾病來(lái)說(shuō)是這樣。其中包括導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)或肌肉失去控制的遺傳性疾病,以及早發(fā)性失智癥。

此外,Rapé 指出,其他神經(jīng)退行性疾病,包括 Mohr-Tranebjærg 綜合征、兒童共濟(jì)失調(diào)和 Leigh 綜合征,也以過(guò)度驅(qū)動(dòng)的應(yīng)激反應(yīng)為特征,并且具有與新研究中模仿的早發(fā)性失智癥相似的癥狀

“我們一直認(rèn)為蛋白質(zhì)團(tuán)塊直接殺死神經(jīng)元,例如,通過(guò)刺穿這些細(xì)胞內(nèi)的膜結(jié)構(gòu)。然而,我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn),聚集體阻止了細(xì)胞最初為應(yīng)對(duì)不良蛋白質(zhì)而產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)的沉默。應(yīng)激反應(yīng)始終存在,這就是殺死細(xì)胞的原因,” Rapé 教授說(shuō),他是 UC Berkeley 分子和細(xì)胞生物學(xué)系分子治療部的新部門負(fù)責(zé)人,也是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所(Howard Hughes Medical Institute,HHMI)的研究員。

“我們認(rèn)為,同樣的機(jī)制可能是更常見的疾病的基礎(chǔ),這些疾病也表現(xiàn)出廣泛的聚集,比如阿爾茨海默病或額顳葉失智,但需要更多的工作來(lái)研究壓力信號(hào)在這些疾病中的作用。”

Rapé 實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵是研究人員發(fā)現(xiàn),一旦腦細(xì)胞成功地處理了一個(gè)困難的情況,應(yīng)激反應(yīng)就需要被關(guān)閉。Rapé 簡(jiǎn)單地向兒子解釋了這一發(fā)現(xiàn):你不僅需要打掃房間,還需要在睡覺(jué)前關(guān)燈。如果你不關(guān)燈,你就無(wú)法入睡,但如果你在打掃房間之前就把燈關(guān)掉,那么如果你在黑暗中起床就會(huì)絆倒。

同樣,細(xì)胞在關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)之前必須清理蛋白質(zhì)聚集體。如果它不關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng),細(xì)胞最終會(huì)死亡

“聚集體不會(huì)直接殺死細(xì)胞。它們能殺死細(xì)胞,因?yàn)樗鼈?strong>始終保持'開燈'的狀態(tài)。”他說(shuō),“但這意味著你可以治療這些疾病,或者至少是我們發(fā)現(xiàn)的十幾種神經(jīng)退行性疾病,這些疾病一直保持著應(yīng)激反應(yīng)。你用一種抑制劑來(lái)治療它們,讓它們熄燈。你不必?fù)?dān)心完全擺脫大的聚集體,這改變了我們對(duì)治療神經(jīng)退行性疾病的看法。最重要的是,它讓這一切變得切實(shí)可行。”

在他們的論文中,Rapé 和他的同事描述了他們發(fā)現(xiàn)的一種叫做 SIFI(綜合應(yīng)激反應(yīng)沉默因子)的非常大的蛋白質(zhì)復(fù)合物。這臺(tái)機(jī)器有兩個(gè)目的:清理聚集的蛋白質(zhì),然后關(guān)閉聚集的蛋白質(zhì)引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)。

由 SIFI 控制的應(yīng)激反應(yīng)被打開來(lái)處理特定的細(xì)胞內(nèi)問(wèn)題——蛋白質(zhì)在細(xì)胞中錯(cuò)誤位置的異常積累。如果 SIFI 的成分發(fā)生突變,細(xì)胞將積累蛋白質(zhì)團(tuán)塊并經(jīng)歷積極的應(yīng)激反應(yīng)。但殺死細(xì)胞的是應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)。

SIFI 復(fù)合物通常會(huì)清除聚集的蛋白質(zhì)。當(dāng)周圍有聚集體時(shí),SIFI 從應(yīng)激反應(yīng)中轉(zhuǎn)移出來(lái),信號(hào)傳導(dǎo)繼續(xù)進(jìn)行。當(dāng)聚集體被清理干凈——房間在睡覺(jué)前被清理干凈——SIFI 就不再被轉(zhuǎn)移,它可以關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng),聚集體劫持了自然的應(yīng)激反應(yīng)-沉默機(jī)制,干擾它,使它停滯不前。所以這就是為什么當(dāng)你有聚集體時(shí),沉默永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)生,這就是為什么細(xì)胞會(huì)死亡。”

Rapé 說(shuō),未來(lái)的治療可能包括使用一種藥物來(lái)關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng),并使用一種藥物來(lái)保持 SIFI 的開啟,以清理總的混亂。

泛素

Rapé 同時(shí)也是 K. Peter Hirth 博士癌癥生物學(xué)主席,研究泛素在調(diào)節(jié)人類正常和疾病過(guò)程中的作用。泛素是一種在人體中無(wú)處不在的蛋白質(zhì),其目標(biāo)是蛋白質(zhì)的降解。2017 年,他發(fā)現(xiàn)一種名為 UBR4 的蛋白質(zhì)可以組裝一種特定的泛素信號(hào),這種信號(hào)是消除細(xì)胞內(nèi)聚集的蛋白質(zhì)所必需的。

直到后來(lái),其他研究人員才發(fā)現(xiàn),在某些遺傳性神經(jīng)變性中也發(fā)現(xiàn)了 UBR4 的突變。這一發(fā)現(xiàn)促使 Rapé 與斯坦福大學(xué)(Stanford University)的同事合作,找出 UBR4 是如何導(dǎo)致這些疾病的。

這是一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì):我們有一種酶可以產(chǎn)生抗聚集信號(hào),當(dāng)它發(fā)生突變時(shí),就會(huì)導(dǎo)致聚集性疾病,”他說(shuō),“你把這兩件事放在一起,你可以說(shuō),‘如果你弄清楚這種 UBR4 是如何讓細(xì)胞持續(xù)存活的,那可能就會(huì)告訴你聚集體是如何殺死細(xì)胞的。’

他們發(fā)現(xiàn),UBR4 實(shí)際上是一個(gè)更大的蛋白質(zhì)復(fù)合物的一部分,Rapé 將其稱為 SIFI,他們發(fā)現(xiàn),當(dāng)細(xì)胞無(wú)法將蛋白質(zhì)分類到線粒體中時(shí),就需要這種 SIFI 機(jī)制。這類蛋白質(zhì)在細(xì)胞中錯(cuò)誤的位置往往會(huì)聚集,進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)變性。

“然而,令人驚訝的是,我們發(fā)現(xiàn) SIFI 復(fù)合物的核心底物是兩種蛋白質(zhì),其中一種可以感知蛋白質(zhì)何時(shí)不能進(jìn)入線粒體。這種蛋白質(zhì)檢測(cè)到有問(wèn)題,然后它會(huì)激活一種激酶,關(guān)閉大多數(shù)新蛋白質(zhì)的合成,作為應(yīng)激反應(yīng)的一部分,給細(xì)胞時(shí)間來(lái)糾正它的問(wèn)題,把蛋白質(zhì)帶到正確的位置。”

該激酶也通過(guò) SIFI 降解。激酶是一種將磷酸基團(tuán)添加到另一個(gè)分子(在本例中為蛋白質(zhì))上的酶,以調(diào)節(jié)細(xì)胞中的重要活動(dòng)。 通過(guò)幫助降解這兩種蛋白質(zhì),SIFI 復(fù)合物關(guān)閉了由于塊狀蛋白質(zhì)在錯(cuò)誤位置積累而引起的應(yīng)激反應(yīng)。

Rapé 說(shuō):“這是我們第一次看到應(yīng)激反應(yīng)被一種酶主動(dòng)關(guān)閉,這種酶恰好在神經(jīng)退行性變中發(fā)生突變。”

研究 SIFI 如何在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間(只有在房間被打掃干凈之后)關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)時(shí),研究人員發(fā)現(xiàn) SIFI 識(shí)別了一個(gè)短的蛋白質(zhì)片段,它就像一種郵政編碼,允許蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)前體進(jìn)入線粒體,在那里它們被處理。當(dāng)它們被阻止進(jìn)入時(shí),它們會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中積累,但SIFI會(huì)鎖定郵政編碼以消除它們。郵政編碼看起來(lái)就像電燈開關(guān)。

他說(shuō):“當(dāng)聚集體在細(xì)胞質(zhì)中積累時(shí),現(xiàn)在郵編仍然在細(xì)胞質(zhì)中,而且那里有很多。”

這和你想要關(guān)閉的蛋白質(zhì)中的信號(hào)是一樣的。所以它基本上把 SIFI 復(fù)合物從光開關(guān)轉(zhuǎn)移到混亂中。SIFI 試圖首先清理混亂,它不能關(guān)燈。所以當(dāng)細(xì)胞中有聚集體時(shí),光總是亮著的。如果光總是亮著,如果壓力信號(hào)總是亮著,細(xì)胞就會(huì)死亡,這就是問(wèn)題所在。”

Rapé 懷疑許多神經(jīng)退行性疾病特征的細(xì)胞內(nèi)蛋白聚集也有類似的后果,可能阻止細(xì)胞關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)。如果是這樣的話,一種藥物可以關(guān)閉這種反應(yīng)并拯救腦細(xì)胞,這一事實(shí)預(yù)示著許多潛在的神經(jīng)退行性疾病的治療方法的發(fā)展。

另一種應(yīng)激反應(yīng)抑制劑(2013 年在加州大學(xué)舊金山分校發(fā)現(xiàn)的一種名為 ISRIB 的藥物)已經(jīng)被證明可以改善小鼠的記憶力,減少與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降。

他說(shuō):“這意味著有可能通過(guò)控制應(yīng)激沉默,通過(guò)化學(xué)物質(zhì)關(guān)閉光線,你也可以針對(duì)其他神經(jīng)退行性疾病。至少,這是我們幫助這些疾病患者的另一種方式。我認(rèn)為這將以最好的方式改變我們治療神經(jīng)退行性疾病的方式。這就是為什么這是一個(gè)非常重要的故事,為什么我認(rèn)為它非常令人興奮。”

Rapé已經(jīng)是兩家初創(chuàng)公司Nurix Therapeutics Inc.和 Lyterian Therapeutics 的聯(lián)合創(chuàng)始人,他現(xiàn)在正在尋找一種療法來(lái)抑制應(yīng)激反應(yīng),同時(shí)保持細(xì)胞對(duì)蛋白質(zhì)聚集體的清理。

創(chuàng)立于1868年的加州大學(xué)伯克利分校

參考文獻(xiàn)

Source:University of California - Berkeley

Are stressed-out brain cells the root cause of neurodegenerative disease?

Reference:

Haakonsen, D.L., Heider, M., Ingersoll, A.J. et al. Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06985-7

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       原文標(biāo)題 : 壓力過(guò)大的腦細(xì)胞是神經(jīng)退行性疾病的根源嗎?

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