阿爾茨海默病患者的腦細(xì)胞示意圖，顯示了tau蛋白（藍(lán)色曲線）在腦細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的積累和團(tuán)塊。蛋白質(zhì)團(tuán)塊，也稱為聚集體，被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡和失智癥。最新的研究表明，這些團(tuán)塊可能不會(huì)直接導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡，而是會(huì)破壞細(xì)胞對(duì)壓力的反應(yīng)，使其始終處于失衡狀態(tài)

一項(xiàng)新的研究表明，蛋白質(zhì)團(tuán)塊不會(huì)直接導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡，而是會(huì)破壞細(xì)胞對(duì)壓力的反應(yīng)，使其始終處于失衡狀態(tài)。

加州大學(xué)伯克利分校

2月13日消息

許多神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病和帕金森病，都表現(xiàn)出大腦中蛋白質(zhì)團(tuán)塊（聚集體）的積累，這導(dǎo)致科學(xué)家們認(rèn)為蛋白質(zhì)纏結(jié)會(huì)殺死腦細(xì)胞。然而，尋找能夠分解和清除這些纏結(jié)蛋白的治療方法的嘗試卻鮮有成功。

加州大學(xué)伯克利分校（University of California-Berkeley，UC Berkeley ）的研究人員的一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)表明，聚集蛋白的積累并不是殺死腦細(xì)胞的原因。相反，這是身體未能關(guān)閉這些細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，使用一種藥物強(qiáng)制關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)可以拯救類似一種神經(jīng)退行性疾病（稱為早發(fā)性失智癥）的細(xì)胞。研究結(jié)果近日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

研究于2024年1月31發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：64.8）雜志上

首席研究員 Michael Rapé 表示，這一發(fā)現(xiàn)可能為臨床醫(yī)生提供另一種治療某些神經(jīng)退行性疾病的選擇，至少對(duì)于那些由關(guān)閉細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的蛋白質(zhì)突變引起的疾病來(lái)說(shuō)是這樣。其中包括導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)或肌肉失去控制的遺傳性疾病，以及早發(fā)性失智癥。

此外，Rapé 指出，其他神經(jīng)退行性疾病，包括 Mohr-Tranebjærg 綜合征、兒童共濟(jì)失調(diào)和 Leigh 綜合征，也以過(guò)度驅(qū)動(dòng)的應(yīng)激反應(yīng)為特征，并且具有與新研究中模仿的早發(fā)性失智癥相似的癥狀。

“我們一直認(rèn)為蛋白質(zhì)團(tuán)塊直接殺死神經(jīng)元，例如，通過(guò)刺穿這些細(xì)胞內(nèi)的膜結(jié)構(gòu)。然而，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，聚集體阻止了細(xì)胞最初為應(yīng)對(duì)不良蛋白質(zhì)而產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)的沉默。應(yīng)激反應(yīng)始終存在，這就是殺死細(xì)胞的原因，” Rapé 教授說(shuō)，他是 UC Berkeley 分子和細(xì)胞生物學(xué)系分子治療部的新部門負(fù)責(zé)人，也是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所（Howard Hughes Medical Institute，HHMI）的研究員。

“我們認(rèn)為，同樣的機(jī)制可能是更常見的疾病的基礎(chǔ)，這些疾病也表現(xiàn)出廣泛的聚集，比如阿爾茨海默病或額顳葉失智，但需要更多的工作來(lái)研究壓力信號(hào)在這些疾病中的作用。”

Rapé 實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵是研究人員發(fā)現(xiàn)，一旦腦細(xì)胞成功地處理了一個(gè)困難的情況，應(yīng)激反應(yīng)就需要被關(guān)閉。Rapé 簡(jiǎn)單地向兒子解釋了這一發(fā)現(xiàn)：你不僅需要打掃房間，還需要在睡覺(jué)前關(guān)燈。如果你不關(guān)燈，你就無(wú)法入睡，但如果你在打掃房間之前就把燈關(guān)掉，那么如果你在黑暗中起床就會(huì)絆倒。

同樣，細(xì)胞在關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)之前必須清理蛋白質(zhì)聚集體。如果它不關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)，細(xì)胞最終會(huì)死亡。

“聚集體不會(huì)直接殺死細(xì)胞。它們能殺死細(xì)胞，因?yàn)樗鼈?strong>始終保持'開燈'的狀態(tài)。”他說(shuō)，“但這意味著你可以治療這些疾病，或者至少是我們發(fā)現(xiàn)的十幾種神經(jīng)退行性疾病，這些疾病一直保持著應(yīng)激反應(yīng)。你用一種抑制劑來(lái)治療它們，讓它們熄燈。你不必?fù)?dān)心完全擺脫大的聚集體，這改變了我們對(duì)治療神經(jīng)退行性疾病的看法。最重要的是，它讓這一切變得切實(shí)可行。”

在他們的論文中，Rapé 和他的同事描述了他們發(fā)現(xiàn)的一種叫做 SIFI（綜合應(yīng)激反應(yīng)沉默因子）的非常大的蛋白質(zhì)復(fù)合物。這臺(tái)機(jī)器有兩個(gè)目的：清理聚集的蛋白質(zhì)，然后關(guān)閉聚集的蛋白質(zhì)引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)。

由 SIFI 控制的應(yīng)激反應(yīng)被打開來(lái)處理特定的細(xì)胞內(nèi)問(wèn)題——蛋白質(zhì)在細(xì)胞中錯(cuò)誤位置的異常積累。如果 SIFI 的成分發(fā)生突變，細(xì)胞將積累蛋白質(zhì)團(tuán)塊并經(jīng)歷積極的應(yīng)激反應(yīng)。但殺死細(xì)胞的是應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)。

“ SIFI 復(fù)合物通常會(huì)清除聚集的蛋白質(zhì)。當(dāng)周圍有聚集體時(shí)，SIFI 從應(yīng)激反應(yīng)中轉(zhuǎn)移出來(lái)，信號(hào)傳導(dǎo)繼續(xù)進(jìn)行。當(dāng)聚集體被清理干凈——房間在睡覺(jué)前被清理干凈——SIFI 就不再被轉(zhuǎn)移，它可以關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)，聚集體劫持了自然的應(yīng)激反應(yīng)-沉默機(jī)制，干擾它，使它停滯不前。所以這就是為什么當(dāng)你有聚集體時(shí)，沉默永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)生，這就是為什么細(xì)胞會(huì)死亡。”

Rapé 說(shuō)，未來(lái)的治療可能包括使用一種藥物來(lái)關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)，并使用一種藥物來(lái)保持 SIFI 的開啟，以清理總的混亂。

泛素

Rapé 同時(shí)也是 K. Peter Hirth 博士癌癥生物學(xué)主席，研究泛素在調(diào)節(jié)人類正常和疾病過(guò)程中的作用。泛素是一種在人體中無(wú)處不在的蛋白質(zhì)，其目標(biāo)是蛋白質(zhì)的降解。2017 年，他發(fā)現(xiàn)一種名為 UBR4 的蛋白質(zhì)可以組裝一種特定的泛素信號(hào)，這種信號(hào)是消除細(xì)胞內(nèi)聚集的蛋白質(zhì)所必需的。

直到后來(lái)，其他研究人員才發(fā)現(xiàn)，在某些遺傳性神經(jīng)變性中也發(fā)現(xiàn)了 UBR4 的突變。這一發(fā)現(xiàn)促使 Rapé 與斯坦福大學(xué)（Stanford University）的同事合作，找出 UBR4 是如何導(dǎo)致這些疾病的。

“這是一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)：我們有一種酶可以產(chǎn)生抗聚集信號(hào)，當(dāng)它發(fā)生突變時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致聚集性疾病，”他說(shuō)，“你把這兩件事放在一起，你可以說(shuō)，‘如果你弄清楚這種 UBR4 是如何讓細(xì)胞持續(xù)存活的，那可能就會(huì)告訴你聚集體是如何殺死細(xì)胞的。’”

他們發(fā)現(xiàn)，UBR4 實(shí)際上是一個(gè)更大的蛋白質(zhì)復(fù)合物的一部分，Rapé 將其稱為 SIFI，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞無(wú)法將蛋白質(zhì)分類到線粒體中時(shí)，就需要這種 SIFI 機(jī)制。這類蛋白質(zhì)在細(xì)胞中錯(cuò)誤的位置往往會(huì)聚集，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)變性。

“然而，令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn) SIFI 復(fù)合物的核心底物是兩種蛋白質(zhì)，其中一種可以感知蛋白質(zhì)何時(shí)不能進(jìn)入線粒體。這種蛋白質(zhì)檢測(cè)到有問(wèn)題，然后它會(huì)激活一種激酶，關(guān)閉大多數(shù)新蛋白質(zhì)的合成，作為應(yīng)激反應(yīng)的一部分，給細(xì)胞時(shí)間來(lái)糾正它的問(wèn)題，把蛋白質(zhì)帶到正確的位置。”

該激酶也通過(guò) SIFI 降解。激酶是一種將磷酸基團(tuán)添加到另一個(gè)分子（在本例中為蛋白質(zhì)）上的酶，以調(diào)節(jié)細(xì)胞中的重要活動(dòng)。 通過(guò)幫助降解這兩種蛋白質(zhì)，SIFI 復(fù)合物關(guān)閉了由于塊狀蛋白質(zhì)在錯(cuò)誤位置積累而引起的應(yīng)激反應(yīng)。

Rapé 說(shuō)：“這是我們第一次看到應(yīng)激反應(yīng)被一種酶主動(dòng)關(guān)閉，這種酶恰好在神經(jīng)退行性變中發(fā)生突變。”

在研究 SIFI 如何在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間（只有在房間被打掃干凈之后）關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn) SIFI 識(shí)別了一個(gè)短的蛋白質(zhì)片段，它就像一種郵政編碼，允許蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)前體進(jìn)入線粒體，在那里它們被處理。當(dāng)它們被阻止進(jìn)入時(shí)，它們會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中積累，但SIFI會(huì)鎖定郵政編碼以消除它們。郵政編碼看起來(lái)就像電燈開關(guān)。

他說(shuō)：“當(dāng)聚集體在細(xì)胞質(zhì)中積累時(shí)，現(xiàn)在郵編仍然在細(xì)胞質(zhì)中，而且那里有很多。”

“這和你想要關(guān)閉的蛋白質(zhì)中的信號(hào)是一樣的。所以它基本上把 SIFI 復(fù)合物從光開關(guān)轉(zhuǎn)移到混亂中。SIFI 試圖首先清理混亂，它不能關(guān)燈。所以當(dāng)細(xì)胞中有聚集體時(shí)，光總是亮著的。如果光總是亮著，如果壓力信號(hào)總是亮著，細(xì)胞就會(huì)死亡，這就是問(wèn)題所在。”

Rapé 懷疑許多神經(jīng)退行性疾病特征的細(xì)胞內(nèi)蛋白聚集也有類似的后果，可能阻止細(xì)胞關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)。如果是這樣的話，一種藥物可以關(guān)閉這種反應(yīng)并拯救腦細(xì)胞，這一事實(shí)預(yù)示著許多潛在的神經(jīng)退行性疾病的治療方法的發(fā)展。

另一種應(yīng)激反應(yīng)抑制劑（2013 年在加州大學(xué)舊金山分校發(fā)現(xiàn)的一種名為 ISRIB 的藥物）已經(jīng)被證明可以改善小鼠的記憶力，減少與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降。

他說(shuō)：“這意味著有可能通過(guò)控制應(yīng)激沉默，通過(guò)化學(xué)物質(zhì)關(guān)閉光線，你也可以針對(duì)其他神經(jīng)退行性疾病。至少，這是我們幫助這些疾病患者的另一種方式。我認(rèn)為這將以最好的方式改變我們治療神經(jīng)退行性疾病的方式。這就是為什么這是一個(gè)非常重要的故事，為什么我認(rèn)為它非常令人興奮。”

Rapé已經(jīng)是兩家初創(chuàng)公司Nurix Therapeutics Inc.和 Lyterian Therapeutics 的聯(lián)合創(chuàng)始人，他現(xiàn)在正在尋找一種療法來(lái)抑制應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)保持細(xì)胞對(duì)蛋白質(zhì)聚集體的清理。

創(chuàng)立于1868年的加州大學(xué)伯克利分校

參考文獻(xiàn)

Source：University of California - Berkeley

Are stressed-out brain cells the root cause of neurodegenerative disease?

Reference：

Haakonsen, D.L., Heider, M., Ingersoll, A.J. et al. Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06985-7

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       原文標(biāo)題 : 壓力過(guò)大的腦細(xì)胞是神經(jīng)退行性疾病的根源嗎？