研究人員發(fā)現(xiàn)了治療阿爾茨海默病的新潛在靶點(diǎn)——磷酸二酯酶 4B。

蘭卡斯特大學(xué)

3月26日消息

英國利茲大學(xué)（University of Leeds）和蘭卡斯特大學(xué)（Lancaster University）的研究人員發(fā)現(xiàn)了治療阿爾茨海默病的新潛在靶點(diǎn)——PDE4B。相關(guān)成果已發(fā)表于《神經(jīng)精神藥理學(xué)》（Neuropsychopharmacology）雜志。

研究于2024年3月23日發(fā)表在《Neuropsychopharmacology》（最新影響因子：7.6）雜志上

阿爾茨海默病是導(dǎo)致老年人失智和殘疾的主要原因。隨著阿爾茨海默病的確診人數(shù)不斷增加，迫切需要新的治療方法來改善患者的生活質(zhì)量。

磷酸二酯酶 4B（PDE4B） 是一種細(xì)胞內(nèi)酶，可分解一種名為環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的分子，該分子可調(diào)節(jié)一系列細(xì)胞過程�；�于澳大利亞的一項(xiàng)研究，PDE4B 基因被確定為罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)因素，英國研究團(tuán)隊(duì)調(diào)查了減少 PDE4B 活性是否可以抵御阿爾茨海默病病理，并成為一種有用的治療方法。為此，他們將 PDE4B 活性降低的基因引入阿爾茨海默病小鼠模型中，該模型會(huì)在大腦中形成淀粉樣蛋白斑塊，這是該病的關(guān)鍵病理特征。

研究人員觀察到，阿爾茨海默病小鼠在迷宮測試中表現(xiàn)出記憶缺陷，但 PDE4B 活性經(jīng)遺傳降低的阿爾茨海默病小鼠的記憶未受損。研究團(tuán)隊(duì)通過功能性腦成像發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病小鼠的葡萄糖（大腦的主要能量來源）代謝受損，這與該病患者的情況類似。然而，PDE4B 活性經(jīng)遺傳降低的阿爾茨海默病小鼠的葡萄糖代謝水平正常。

為了了解相關(guān)機(jī)制，研究人員接下來查看了大腦中的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)水平。他們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病小鼠的大腦炎癥增加，這與阿爾茨海默病患者的情況類似，但 PDE4B 活性經(jīng)遺傳降低的阿爾茨海默病小鼠的炎癥較低。

一系列其他涉及阿爾茨海默病病理的蛋白質(zhì)也觀察到了類似的效果�？傮w而言，這些數(shù)據(jù)表明，降低 PDE4B 活性可能是治療阿爾茨海默病的有效方法，盡管還需要更多研究來驗(yàn)證針對(duì)該酶的藥物的使用效果。

利茲大學(xué)的首席研究員 Steven Clapcote 博士表示：“盡管阿爾茨海默病小鼠模型中大腦的淀粉樣蛋白斑塊數(shù)量沒有減少，但降低 PDE4B 酶的活性對(duì)記憶和葡萄糖代謝產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的保護(hù)作用。這增加了降低 PDE4B 活性可能不僅有助于預(yù)防阿爾茨海默病的認(rèn)知障礙，還有助于預(yù)防其他形式的失智癥（如亨廷頓病）的可能性。”

蘭卡斯特大學(xué)的論文合著者 Neil Dawson 博士也表達(dá)了同樣的觀點(diǎn)：“這些結(jié)果為開發(fā)未來造福阿爾茨海默病患者的新療法提供了真正的希望。我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，僅將 PDE4B 活性降低 27%，就能顯著挽救阿爾茨海默病小鼠的記憶、大腦功能和炎癥。下一步是測試 PDE4B 抑制藥物在阿爾茨海默病小鼠模型中是否具有類似的益處，以測試其在阿爾茨海默病中的潛在療效。”

創(chuàng)立于1904年的英國利茲大學(xué)

創(chuàng)立于1964年的英國蘭卡斯特大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Lancaster University

Research team identifies new treatment target for Alzheimer's disease

Reference：

Armstrong, P., Güngör, H., Anongjanya, P. et al. Protective effect of PDE4B subtype-specific inhibition in an App knock-in mouse model for Alzheimer’s disease. Neuropsychopharmacol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41386-024-01852-z

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       原文標(biāo)題 : 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病新治療靶點(diǎn)