神經(jīng)元軸突內(nèi)線粒體的減少可能引發(fā)神經(jīng)退行性疾病
研究人員在理解阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中蛋白質(zhì)積聚的機(jī)制方面取得了重大發(fā)現(xiàn)。
通過研究果蠅,研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元軸突內(nèi)線粒體的減少直接導(dǎo)致這種有害的蛋白質(zhì)積聚。
《EurekAlert》
4月20日消息
來自東京都立大學(xué)(Tokyo Metropolitan University,TMU)的研究人員已經(jīng)確定了神經(jīng)元中蛋白質(zhì)異常積聚的機(jī)制,蛋白質(zhì)異常積聚是阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的一個特征。他們利用果蠅進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn),軸突中線粒體的減少可以直接導(dǎo)致蛋白質(zhì)的積聚。同時,他們還發(fā)現(xiàn)了大量被稱為真核起始因子2β(eIF2β)的蛋白質(zhì)。將這些蛋白質(zhì)水平恢復(fù)到正常水平后,蛋白質(zhì)循環(huán)便恢復(fù)了正常。這些發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)退行性疾病的新療法提供了希望。研究結(jié)果于近日發(fā)表在《eLife》雜志上。
研究于2024年3月25日發(fā)表在《eLife》(最新影響因子:7.7)雜志上
我們體內(nèi)的每個細(xì)胞都是一個繁忙的工廠,蛋白質(zhì)在其中不斷產(chǎn)生和分解。無論是生產(chǎn)還是回收階段出現(xiàn)任何變化或失誤,都可能導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。例如,阿爾茨海默病(AD)和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)退行性疾病都伴隨著神經(jīng)元中蛋白質(zhì)的異常積聚。然而,導(dǎo)致這種積聚的誘因一直未知。
由東京都立大學(xué)的副教授 Kanae Ando 領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì),通過研究果蠅這一常用的模型生物,試圖確定異常蛋白質(zhì)積聚的原因。果蠅在生理機(jī)制上與人類有許多關(guān)鍵相似之處。他們專注于軸突中線粒體的存在,軸突是神經(jīng)元伸出的長觸手狀附屬物,它們形成必要的連接,使我們大腦內(nèi)的信號得以傳遞。已知軸突中線粒體的水平會隨著年齡增長和神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展而下降。
現(xiàn)在,該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)軸突中線粒體的減少與蛋白質(zhì)的積聚有直接關(guān)系。他們利用基因改造技術(shù)抑制了 milton 蛋白的產(chǎn)生,Milton 蛋白是線粒體沿軸突運(yùn)輸?shù)年P(guān)鍵蛋白。
結(jié)果發(fā)現(xiàn),這導(dǎo)致了果蠅神經(jīng)元中蛋白質(zhì)異常積聚,這是由于細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)回收過程——自噬被破壞。通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析,他們發(fā)現(xiàn) eIF2β——負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)生產(chǎn)(或翻譯)起始的 eIF2 蛋白復(fù)合物關(guān)鍵亞基——的表達(dá)量顯著上調(diào)。同時,他們還發(fā)現(xiàn) eIF2α 亞基發(fā)生了化學(xué)修飾。這兩個問題都阻礙了 eIF2 的正常功能。
隨著軸突線粒體的丟失,eIF2 亞基會發(fā)生變化,進(jìn)而阻礙翻譯和自噬過程,并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)積聚
重要的是,通過人為地抑制 eIF2β 的水平,該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)他們可以恢復(fù)失去的自噬,并恢復(fù)因軸突線粒體丟失而受損的一些神經(jīng)元功能。這不僅表明軸突中線粒體的減少會導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)積聚,而且這種積聚是通過 eIF2β 上調(diào)實(shí)現(xiàn)的。
隨著人口老齡化和神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率的不斷上升,該團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果為開發(fā)治療這些嚴(yán)重疾病的新療法提供了重要的一步。
創(chuàng)立于1949年的日本東京都立大學(xué)
參考文獻(xiàn)
Source:Tokyo Metropolitan University
Empty-handed neurons might cause neurodegenerative diseases
Reference:
Kanako ShinnoYuri MiuraKoichi M. IijimaEmiko SuzukiKanae Ando2024Axonal distribution of mitochondria maintains neuronal autophagy during aging via eIF2βeLife13:RP95576
https://doi.org/10.7554/eLife.95576.1
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原文標(biāo)題 : 神經(jīng)元軸突內(nèi)線粒體的減少可能引發(fā)神經(jīng)退行性疾病
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