如今，研究人員可以實(shí)時(shí)觀察小鼠大腦中的氧氣運(yùn)動(dòng)情況，這將有助于了解阿爾茨海默病、卒中和心臟病等疾病。

哥本哈根大學(xué)健康和醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)院

3月26日消息

人腦消耗的能量巨大，幾乎完全來(lái)自需要氧氣的某種新陳代謝形式。因此，氧氣的高效及時(shí)分配和輸送對(duì)大腦的健康功能至關(guān)重要。然而，這一過(guò)程的精確機(jī)制在很大程度上一直不為科學(xué)家所知。近日，《科學(xué)》（Science）雜志描述了一種新的生物發(fā)光成像技術(shù)，該技術(shù)創(chuàng)建了小鼠大腦中氧氣運(yùn)動(dòng)的高度詳細(xì)且視覺(jué)效果震撼的圖像。

研究于2024年3月28日發(fā)表在《Science》（最新影響因子：56.9）雜志上

這種方法易于被其他實(shí)驗(yàn)室復(fù)制，將使研究人員能夠更精確地研究缺氧的形式，例如卒中或心臟病發(fā)作期間大腦部分缺氧的情況。該技術(shù)已經(jīng)為揭示久坐生活方式為何會(huì)增加阿爾茨海默病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)提供了洞見(jiàn)。

“這項(xiàng)研究表明，我們可以在大腦的廣泛區(qū)域內(nèi)連續(xù)監(jiān)測(cè)氧濃度的變化，”羅切斯特大學(xué)（University of Rochester）和哥本哈根大學(xué)（University of Copenhagen）共同設(shè)立的轉(zhuǎn)化神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心（Center for Translational Neuromedicine）聯(lián)合主任 Maiken Nedergaard 說(shuō)。

“這為我們提供了大腦實(shí)時(shí)發(fā)生情況的更詳細(xì)圖像，使我們能夠識(shí)別出以前未檢測(cè)到的暫時(shí)缺氧區(qū)域，這些區(qū)域反映了可能引發(fā)神經(jīng)缺陷的血流變化，” Maiken Nedergaard 說(shuō)。

螢火蟲與偶然的科學(xué)發(fā)現(xiàn)

這種新方法采用了發(fā)光蛋白，這種蛋白與螢火蟲體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的生物發(fā)光蛋白屬于化學(xué)同系物。這些蛋白在癌癥研究中已有應(yīng)用，它們利用一種病毒將指令傳遞給細(xì)胞，使細(xì)胞以酶的形式產(chǎn)生發(fā)光蛋白。當(dāng)這種酶遇到其底物——呋喃嗪（Furimazine，一種咪唑并吡嗪酮類的發(fā)光底物）時(shí)，化學(xué)反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生光。

像許多重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)一樣，將這種過(guò)程應(yīng)用于大腦氧氣的成像也是偶然發(fā)現(xiàn)的。哥本哈根大學(xué)轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)中心的助理教授 Felix Beinlich 原本打算使用發(fā)光蛋白來(lái)測(cè)量大腦中的鈣活動(dòng)。后來(lái)才發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)了錯(cuò)誤，導(dǎo)致研究延遲了數(shù)月。

在等待制造商提供新批次產(chǎn)品的過(guò)程中，F(xiàn)elix Beinlich 決定繼續(xù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以測(cè)試和優(yōu)化監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。病毒被用來(lái)向星形膠質(zhì)細(xì)胞傳遞產(chǎn)生酶的指令，星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的普遍存在的支持細(xì)胞，它們維持著神經(jīng)元的健康和信號(hào)傳遞功能，而底物則直接注入大腦。

記錄顯示出了活動(dòng)，這種活動(dòng)通過(guò)生物發(fā)光的強(qiáng)度波動(dòng)來(lái)識(shí)別，研究人員懷疑并后來(lái)證實(shí)，這反映了氧氣的存在和濃度。“在這種情況下的化學(xué)反應(yīng)是依賴氧氣的，所以當(dāng)存在酶、底物和氧氣時(shí)，系統(tǒng)就會(huì)開始發(fā)光，” Felix Beinlich 說(shuō)。

雖然現(xiàn)有的氧氣監(jiān)測(cè)技術(shù)只能提供大腦小部分區(qū)域的信息，但研究人員實(shí)時(shí)觀察到了小鼠整個(gè)大腦皮層的活動(dòng)。生物發(fā)光的強(qiáng)度與氧氣的濃度相對(duì)應(yīng)，研究人員通過(guò)改變動(dòng)物呼吸空氣中氧氣的量來(lái)證明了這一點(diǎn)。

光強(qiáng)度的變化也與感官處理相對(duì)應(yīng)。例如，當(dāng)用一股氣流刺激小鼠的胡須時(shí)，研究人員可以看到大腦相應(yīng)感官區(qū)域的發(fā)光。

“缺氧區(qū)域”可能指向阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)

大腦離開氧氣就無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間存活，這一點(diǎn)通過(guò)卒中或心臟病發(fā)作后迅速出現(xiàn)的神經(jīng)損傷得到了證明。但當(dāng)大腦的小部分短暫缺氧時(shí)會(huì)發(fā)生什么？

在這個(gè)問(wèn)題被 Nedergaard 實(shí)驗(yàn)室的團(tuán)隊(duì)開始仔細(xì)研究新記錄之前，甚至都沒(méi)有研究人員提出過(guò)這個(gè)問(wèn)題。在監(jiān)測(cè)小鼠時(shí)，研究人員觀察到大腦特定微小區(qū)域會(huì)間歇性地變暗，有時(shí)會(huì)持續(xù)數(shù)秒，這意味著氧氣供應(yīng)被切斷了。

氧氣通過(guò)遍布大腦組織的龐大動(dòng)脈網(wǎng)絡(luò)和更小的毛細(xì)血管（或微血管）網(wǎng)絡(luò)循環(huán)到整個(gè)大腦。通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)，研究人員得以確定氧氣被阻斷是由于毛細(xì)血管停滯（Capillary stalling），這種情況發(fā)生在白細(xì)胞暫時(shí)阻塞微血管并阻止攜氧紅細(xì)胞通過(guò)時(shí)。

研究人員將這些區(qū)域命名為“缺氧區(qū)域”，與小鼠活躍時(shí)相比，這些區(qū)域在小鼠休息時(shí)的大腦中更為普遍。人們認(rèn)為毛細(xì)血管停滯會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而增加，并且在阿爾茨海默病模型中已經(jīng)觀察到這一現(xiàn)象。

“現(xiàn)在有機(jī)會(huì)研究與大腦缺氧相關(guān)的一系列疾病，包括阿爾茨海默病、血管性失智和長(zhǎng)新冠，以及久坐不動(dòng)的生活方式、衰老、高血壓和其他因素如何導(dǎo)致這些疾病，” Maiken Nedergaard 補(bǔ)充道，“它還提供了一個(gè)工具來(lái)測(cè)試不同的藥物和運(yùn)動(dòng)類型，以改善血管健康并減緩失智癥的發(fā)展進(jìn)程。”

創(chuàng)立于1479年的丹麥哥本哈根大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：University of Copenhagen - The Faculty of Health and Medical Sciences

New imaging method illuminates oxygen's journey in the brain

Reference：

Felix R. M. Beinlich et al. ,Oxygen imaging of hypoxic pockets in the mouse cerebral cortex.Science383,1471-1478(2024).DOI:10.1126/science.adn1011

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       原文標(biāo)題 : 新的成像方法闡明了氧氣在大腦中的旅程