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Claudin 18.2:癌癥治療的新靶點(diǎn)

前言 

胃癌在癌癥相關(guān)死亡率中排名第三,被認(rèn)為是全世界最難治愈的癌癥之一。在晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處(GEJ)腺癌患者中,中位總生存期(mOS)不超過10個(gè)月。雖然人類表皮生長因子受體2(HER-2)靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)為特定人群帶來福音,但在進(jìn)展期胃癌中尋找其他靶點(diǎn)勢在必行,claudin18.2(CLDN18.2)隨之而來。

Claudins是一個(gè)蛋白質(zhì)家族,其作用是維持控制細(xì)胞間分子交換的緊密連接。廣泛分布于胃、胰腺和肺組織,可用于診斷和治療。CLDN18.2亞型是一種胃特異性亞型,自從Sahin發(fā)現(xiàn)CLDN18.2是一種高度選擇性的分子,并且只在癌細(xì)胞中廣泛表達(dá),它就成為一種理想的靶點(diǎn)。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中,正常組織中的單克隆抗體基本上接觸不到,惡性腫瘤的發(fā)生會導(dǎo)致緊密連接的破壞,使腫瘤細(xì)胞表面的CLDN18.2表位暴露出來,成為特定的靶點(diǎn)。因此,CLDN18.2賦予靶向治療的特異性。最近發(fā)現(xiàn)在胰腺癌(50%)、食管癌和肺癌中的表達(dá)也顯示了診斷和治療其他腫瘤的潛力。

Claudin18.2的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用

Claudins是一個(gè)組成緊密連接(TJs)的完整膜蛋白家族,TJs是主要的細(xì)胞間連接,充當(dāng)通透性屏障,通過劃分膜上下區(qū)域賦予上皮細(xì)胞極性。目前,哺乳動(dòng)物claudin家族由27種蛋白質(zhì)組成,許多選擇性剪接claudin蛋白在各種組織中表達(dá)。

Claudins是四次跨膜蛋白,包括四個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域(TM1-4)、細(xì)胞內(nèi)N端和C末端以及兩個(gè)細(xì)胞外環(huán)(ECL1和ECL2)。ECL1包含四條β鏈和一條胞外螺旋(ECH),ECL2包含一條β鏈和一個(gè)細(xì)胞表面暴露的部分跨膜結(jié)構(gòu)域。

ECL參與claudin鏈之間相互作用的形成,并通過兩個(gè)可變區(qū)域形成基于claudin的閘門功能。根據(jù)生理學(xué)研究,提出了兩種閘門功能機(jī)制:“孔隙”機(jī)制,其中溶質(zhì)或離子通過由TJ鏈形成的細(xì)胞旁通道,以及“泄漏”機(jī)制,溶質(zhì)可能通過TJ鏈中的斷裂。此外,通過與許多其他信號分子的相互作用,claudin主要作為抑制因子發(fā)揮作用,從而影響細(xì)胞生長、存活、增殖和分化。

Claudin18.2異常的致癌作用

包括claudins在內(nèi)的緊密連接復(fù)合體被認(rèn)為在致癌作用中具有抑制作用,類似于細(xì)胞粘附分子的腫瘤抑制功能。CDH1突變引起的鈣粘蛋白表達(dá)不足已認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的機(jī)制之一。大約20-30%的胃癌claudin 18.2表達(dá)下調(diào)或缺失,claudin 18.2的下調(diào)也被認(rèn)為與癌細(xì)胞侵襲和增殖水平的增加有關(guān)。然而,支持claudin 18.2下調(diào)與胃癌發(fā)生之間相關(guān)性的證據(jù)仍然有限。 

除了claudin 18.2表達(dá)的變化外,在胃癌患者中還檢測到涉及CLDN18的融合。在3%的胃癌患者和10%的擴(kuò)散型胃癌患者中檢測到CLDN18-ARHGAP融合基因。這些融合破壞了連接復(fù)合體,可能是由于C末端結(jié)構(gòu)域的缺失以及由此導(dǎo)致的與肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白的相互作用的缺失,再加上ARHGAP的Rho-GTPase結(jié)構(gòu)域的異位定位,這種破壞導(dǎo)致轉(zhuǎn)化蛋白RHOA的下游失活,可能導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。然而,目前仍然沒有確鑿的證據(jù)表明claudin18.2的表達(dá)與致癌作用之間存在直接聯(lián)系。

Claudin18.2陽性胃癌的臨床病理特征

各種研究已經(jīng)描述了claudin 18.2在胃癌中表達(dá)的臨床病理特征和預(yù)后意義。在SPOTLIGHT和GLOW試驗(yàn)中使用了43-14A抗claudin 18抗體識別claudin 18.1和claudin 18.2的C末端。使用43-14A分析的樣本的陽性標(biāo)準(zhǔn)被定義為IHC評分>2+和染色≥癌細(xì)胞表面積的75%。

在SPOTLIGHT和GLOW試驗(yàn)的聯(lián)合分析中,38.4%的患者被認(rèn)為患有claudin 18.2陽性腫瘤。當(dāng)排除HER2陽性癌癥患者時(shí),這一百分比增加到42.3%。白人(42.3%)和亞裔(36.4%)患者的claudin18.2陽性率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(P = 0.0004)。此外,根據(jù)對SPOTLIGHT和GLOW試驗(yàn)樣本的生物標(biāo)志物分析,中國大陸claudin 18.2陽性胃癌患者的百分比(35.0%)與北美(37.7%)相似,但低于歐洲和中東(44.0%)。claudin 18.2的表達(dá)與年齡或性別之間也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的相關(guān)性。在≤65歲的患者(40.9%)中觀察到的claudin18.2陽性腫瘤比例高于>65歲的患者(34.3%),在≤75歲的患者中(39.0%)高于>75歲的患者(30.9%)。claudin 18.2陽性癌癥的女性患者比例(43.7%)高于男性患者(36.9%)。在彌漫型組織學(xué)腫瘤中觀察到claudin 18.2陽性的發(fā)生率(48.3%)高于腸型組織學(xué)(38.8%)。

值得注意的是,盡管已經(jīng)報(bào)道了claudin 18.2狀態(tài)與幾個(gè)患者或臨床特征之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性,但大多數(shù)組之間claudin 182陽性率的數(shù)字差異通常很小。此外,胃癌和GEJ癌之間claudin 18.2陽性率沒有一致性差異。

Claudin18.2陽性胃癌的基因組和免疫學(xué)特征

分子表征方法的進(jìn)展揭示了胃癌獨(dú)特的分子特征。在TCGA分析中,研究人員提出了四種分子亞型:EB病毒(EBV)陽性、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)、基因組穩(wěn)定(GS)和染色體不穩(wěn)定(CIN)腫瘤。一項(xiàng)研究的結(jié)果表明,Claudin18.2在EBV陽性癌癥中的陽性率僅為26%。關(guān)于claudin 18.2在其他TCGA癌癥亞型中表達(dá)率的數(shù)據(jù)有限,claudin 18.2在20.8%的錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)癌癥中表達(dá)。其他研究報(bào)道了claudin 18.2陽性與MSI-H之間的有限關(guān)聯(lián),特別是對于具有高水平claudin 18.2-表達(dá)的腫瘤。

claudin 18.2的表達(dá)與其他生物標(biāo)志物之間的關(guān)系也有研究。三項(xiàng)獨(dú)立的回顧性研究分析了claudin 18.2和HER2的重疊表達(dá),患者的重疊陽性率約為3.4%-4.9%。對SPOTLIGHT和GLOW數(shù)據(jù)的探索性分析表明,17.2%的claudin 18.2陽性進(jìn)展期胃癌(AGCs)也是PD-L1陽性(定義為CPS≥5)。

此外,還評估了claudin 18.2陽性胃癌及其腫瘤微環(huán)境(TME)的免疫學(xué)特征。自然殺傷(NK)細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是claudin 18.2陽性胃癌的普遍特征。轉(zhuǎn)錄分析還表明,TME中調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和髓系樹突狀細(xì)胞數(shù)量有限,B細(xì)胞水平升高,而巨噬細(xì)胞存在的數(shù)據(jù)在各研究中不一致。對80個(gè)癌癥標(biāo)本的多重IHC分析顯示,在claudin 18.2陽性腫瘤中,不表達(dá)免疫檢查點(diǎn)和/或其相關(guān)配體(如PD-1、PD-L1、LAG3和TIM3)的CD8+T細(xì)胞比例較高。這些發(fā)現(xiàn)表明,claudin 18.2陽性胃癌可能具有“冷”免疫表型,具有有限的免疫細(xì)胞浸潤和免疫抑制性TME。

Claudin18.2的靶向治療

Claudin18.2作為極具前景的腫瘤靶向治療靶點(diǎn),眾多創(chuàng)新藥企爭相布局,成為必爭之靶點(diǎn)高地。目前為止,國際國內(nèi)20多家藥企布局了claudin 18.2靶向藥物的臨床開發(fā),大部分在研項(xiàng)目屬于單靶點(diǎn)抗體藥物,此外還包括claudin 18.2雙抗藥物、ADC和CAR-T等。

單克隆抗體

Zolbetuximab(IMAB362,claudixmab)是第一種針對該靶點(diǎn)的開發(fā)藥物,是一種嵌合的IgG1單克隆抗體,在腫瘤細(xì)胞表面與CLDN18.2特異結(jié)合,從而引發(fā)抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC),凋亡和抑制細(xì)胞增殖。臨床前研究已經(jīng)成功地證實(shí)了它具有清除癌細(xì)胞和控制疾病的強(qiáng)大能力。隨后,通過多個(gè)I/II期試驗(yàn)評估了其臨床療效和安全性。

第一項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)(NCT00909025)旨在確定劑量遞增隊(duì)列中Zolbetuximab的最大耐受劑量和推薦劑量,15名先前接受過治療的進(jìn)展期胃腺癌/GEJ腺癌患者進(jìn)入評估。最后評估使用600 mg/m2的劑量為后續(xù)的推薦研究劑量。

IIa期臨床試驗(yàn)(NCT01197885,MONO2013)研究了其對54例難治性晚期或轉(zhuǎn)移性CLDN18.2陽性胃腺癌患者的療效和安全性。研究結(jié)果顯示,中位無進(jìn)展生存期(mPFS)提高到14.5周,受試者的平均響應(yīng)時(shí)間延長至24.6周。10例患者獲得臨床改善,其中PR 4例(9%),SD 6例(14%),其中90%的患者CLDN18.2高表達(dá)。

2023年7月6日,根據(jù)SPOTLIGHT和GLOW的數(shù)據(jù),美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)授予Zolbetuximab優(yōu)先審評地位,作為不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移、HER2陰性、claudin 18.2陽性胃癌或GEJ腺癌患者的一線治療。此外,其它進(jìn)入臨床研究的單克隆抗體還包括Osemitamab(TST001)、AB011、MIL93、ASKB589ZL-1211等。

雙特異性抗體

Gresonitamab、ASP2138、AZD5863QLS31905都是設(shè)計(jì)用于結(jié)合claudin 18.2和CD3的雙特異性抗體。Gresonitamab已在一項(xiàng)涉及AGC或PDAC患者的國際多中心I期研究中進(jìn)行了測試(NCT04260191)。QLS31905在一項(xiàng)I期試驗(yàn)中進(jìn)行了測試,該試驗(yàn)涉及經(jīng)過大量預(yù)處理的晚期實(shí)體瘤患者,在接受劑量≥200μg/kg的27名患者中,ORR和DCR分別為11.1%和63.0%。在胃癌或GEJ癌患者中未觀察到任何反應(yīng)。測試ASP2138(NCT05365581)和AZD5863(NCT06005493)的I期研究正在進(jìn)行中。

Q-1802是一種靶向claudin18.2和PD-L1的人源化雙特異性抗體。Q-1802正在一項(xiàng)開放標(biāo)簽單臂I期試驗(yàn)中進(jìn)行測試(NCT04856150)。劑量遞增階段已經(jīng)完成,未檢測到劑量限制毒性,最高可達(dá)20 mg/kg劑量。惡心(62.1%)、嘔吐(62.1%)和腹痛(27.6%)是最常見的任何級別的不良事件。在劑量擴(kuò)展隊(duì)列的9名患者中,2名患者出現(xiàn)部分響應(yīng),4名患者疾病穩(wěn)定。

PT886是一種針對claudin18.2和CD47的新型雙特異性抗體。該藥物正在一項(xiàng)開放標(biāo)簽的I期試驗(yàn)中進(jìn)行測試,該試驗(yàn)涉及晚期胃癌和GEJ腺癌或PDAC患者。

Givastomig(TJ-CD4B/ABL111)是一種創(chuàng)新的雙特異性抗體,同時(shí)靶向claudin 18.2和4-1BB。Givastomig目前正在美國和中國的中心進(jìn)行一期試驗(yàn)(NCT04900818)。這項(xiàng)研究的初步數(shù)據(jù)表明,有三名患者(16.6%)出現(xiàn)部分反應(yīng)。常見的毒性包括1-2級惡心(22%)、疲勞(14%)和嘔吐(12%),共報(bào)告了7起3級事件。

CAR-T細(xì)胞

CT041是靶向claudin18.2的第二代CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品,包含CD8α鉸鏈區(qū)、CD28共刺激結(jié)構(gòu)域和CD3ζ信號結(jié)構(gòu)域。臨床前數(shù)據(jù)表明,在小鼠異種移植物模型中,具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性,不會對非惡性胃組織或其他器官造成明顯損傷。在一項(xiàng)I期研究中,CT041在轉(zhuǎn)移性claudin18.2陽性的胃腺癌或胰腺癌患者中顯示出相當(dāng)大的潛力(ORR 33.3%,中位PFS 130天)。在第二階段試驗(yàn)中,所有癌癥患者的ORR為48.6%,胃癌為57.1%;DCR所有癌癥為73.0%,胃癌為75.0%。

其他幾種claudin 18.2靶向CART細(xì)胞療法目前正在早期研究中進(jìn)行測試,包括配備有4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域的第二代CAR LB1908以及第四代CAR-T,第四代的兩種細(xì)胞都被設(shè)計(jì)為分泌特異性細(xì)胞因子和趨化因子RD07(NCT05284968)和CT048(NCT05393986)。

ADC

SYSA1801(EO3021)是一種特異性靶向claudin 18.2的ADC,其使用藥物抗體比(DAR)約為2的MMAE有效載荷。在一項(xiàng)正在進(jìn)行的I期試驗(yàn)中,33名晚期、重度預(yù)處理的claudin18.2陽性胃癌或胰腺癌患者接受了SYSA1801單藥治療。在21名可評估療效的患者中,觀察到ORR為38.1%,DCR為57.1%,AGC患者的ORR和DCR分別增加到47.1%和64.7%。大多數(shù)接受的患者出現(xiàn)惡心和嘔吐,≥3級的反應(yīng)為42.9%和28.6%。33名患者中有7名(21.2%)出現(xiàn)干眼癥,這也被認(rèn)為與治療有關(guān)。

CMG901(AZD0901)是以一種人源化IgG1抗claudin 18.2抗體,該抗體通過DAR約為4的可裂解連接子與MMAE有效載荷偶聯(lián)。CMG901顯示出強(qiáng)大的臨床前活性。在包含113名晚期、預(yù)處理的GEJ或胃癌患者的I期臨床試驗(yàn)中,ORR為42%,最常見的不良反應(yīng)為貧血和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。

此外,其他大多數(shù)ADC仍處于早期臨床測試中,包括TPX-4589/LM-302(NCT05001516、NCT05934331)、RC118(NCT04914117、NCT05205850)、SKB315(NCT05367635)、SOT102(NCT05525286)、TORL-2-307-ADC(NCT05156866)和JS107(NCT05502393)。

其它療法

BNT141是一種創(chuàng)新的基于RNA的治療藥物,編碼包裹在脂質(zhì)納米顆粒中的抗claudin 18.2抗體,是該類治療藥物中首批進(jìn)入臨床測試的產(chǎn)品之一。BNT141的臨床前評估表明,與傳統(tǒng)抗體藥物相比,劑量-暴露比更有利。一項(xiàng)測試BNT141的I/II期、開放標(biāo)簽、多中心試驗(yàn)(NCT04683939)于2020年12月啟動(dòng),但申辦方于2023年10月停止了這項(xiàng)研究,原因未披露。

CLDN18.2靶向治療的未來

首先,CLDN18.2可能是繼HER-2之后胃癌的第二重要靶點(diǎn)。在高表達(dá)的人群,它甚至超過了HER-2。FAST試驗(yàn)中OS的療效不亞于HER-2。需要進(jìn)一步研究以確定CLDN18.2水平的理想界限值,以獲得最佳效益。

第二,聯(lián)合治療是值得期待的。隨著Zolbetuximab聯(lián)合化療方案的興起,與其他靶向藥物聯(lián)合治療可能也值得研究。值得注意的是,聯(lián)合應(yīng)用Zolbetuximab和免疫治療可刺激T細(xì)胞浸潤,這與免疫檢查點(diǎn)抑制劑相協(xié)調(diào)。

最后,更多的預(yù)測預(yù)后的意義需要進(jìn)一步的調(diào)查。分子亞型在指導(dǎo)精確的藥物治療方面具有更大的潛力,如CLDN18-ARHGAP26/6融合,表明生存率和化療抵抗力較差。更多的CLDN18.2的預(yù)測因子可以被探索和驗(yàn)證,從而使特殊人群受益。

CLDN18.2在HER-2陰性胃癌患者中是一個(gè)很有前途的靶點(diǎn),不僅選擇性高,而且在人群患病率方面也很有潛力,是胃癌靶向治療的理想補(bǔ)充。新型抗體zolbtuximab,無論是單藥治療還是聯(lián)合化療,都顯示出顯著的優(yōu)越療效和安全性。CLDN18.2CAR-T細(xì)胞治療最近以其優(yōu)異的表現(xiàn)探索了另一種可能性。該策略將進(jìn)展到第三階段臨床試驗(yàn),當(dāng)與其他療法相結(jié)合時(shí),將可能進(jìn)一步的提升療效。隨著分子結(jié)構(gòu)和臨床試驗(yàn)的不斷完善,抗CLDN18.2治療將完美地回答各種疑問,并在未來帶來更多驚喜。

參考文獻(xiàn):

1. Claudin18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar 19

2. Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr; 32(2): 263–270.

3. clinicaltrials.gov

       原文標(biāo)題 : Claudin 18.2:癌癥治療的新靶點(diǎn)

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報(bào)。

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