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默沙東再次對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥資產(chǎn)出手，這一次瞄準(zhǔn)的不再是ADC藥物，而是雙抗藥物。8月9日，默沙東與同潤(rùn)生物達(dá)成BD交易，以7億美元首付款的價(jià)格，拿下了CD3/CD19雙抗藥物CN201的全球權(quán)益。這也是繼百利天恒之后，中國(guó)創(chuàng)新藥license-out第二高的首付款。

圖：中國(guó)雙抗管線(xiàn)BD一覽，來(lái)源：錦緞研究院

無(wú)論是之前百利天恒的BL-B01D1，還是同潤(rùn)生物的CN201，它們都是基于雙抗平臺(tái)的技術(shù)。算上2022年以5億美金首付款授權(quán)給Summit公司的AK112，雙抗平臺(tái)屢現(xiàn)大交易。中國(guó)雙抗資產(chǎn)接連獲得MNC的青睞，這與前兩年MNC掃貨中國(guó)ADC如出一轍。中國(guó)雙抗管線(xiàn)，似乎開(kāi)始接替ADC，成為全球大藥企最關(guān)注的前沿資產(chǎn)。

01中國(guó)資產(chǎn)嶄露頭角

截至目前，全球共有15款雙抗藥物曾獲批上市，除首款雙抗產(chǎn)品Catumaxomab因市場(chǎng)表現(xiàn)不佳退市外，其他14款產(chǎn)品均正常銷(xiāo)售。其中就包括康方生物獲批上市的兩款雙抗產(chǎn)品，中國(guó)創(chuàng)新藥公司已經(jīng)在全球雙抗賽道中占據(jù)一席之地。

2024年上半年，全球雙抗藥物市場(chǎng)銷(xiāo)售額超60億美元，這還是在沒(méi)有考量很多2023年剛進(jìn)入商業(yè)化階段潛力產(chǎn)品的情況下。也就是說(shuō)，全球雙抗藥物市場(chǎng)規(guī)模將在2024年首次突破百億美元大關(guān)。

圖：全球已上市雙抗藥物一覽，來(lái)源：錦緞研究院

復(fù)盤(pán)全球雙抗藥物發(fā)展之路，商業(yè)化進(jìn)程并不平坦。Catumaxomab作為全球首款上市的雙抗藥物，用于治療EpCAM陽(yáng)性腫瘤引起的惡性腹水，率先在癌癥領(lǐng)域開(kāi)啟了雙抗治療時(shí)代。然而，這款藥物售價(jià)高昂，副作用大，幾乎沒(méi)有市場(chǎng)。2014年被停止銷(xiāo)售，最終在2017年6月正式退市。受限于首款雙抗藥物孱弱的市場(chǎng)表現(xiàn)，動(dòng)搖了藥企在雙抗賽道中的信心。至2020年之前，全球也僅有兩款雙抗藥物上市，分別是2014年上市的Blinatumomab和2017年上市的Emicizumab。不過(guò)這兩款上市的雙抗產(chǎn)品很快向市場(chǎng)證明，不是雙抗平臺(tái)不給力，而是Catumaxomab做得太差勁。安進(jìn)Blinatumomab營(yíng)收一路增長(zhǎng)，有望在今年突破10億美元大關(guān)；羅氏Emicizumab營(yíng)收更是突破50億美元，成為藥王級(jí)別的產(chǎn)品。受這兩款雙抗產(chǎn)品帶動(dòng)，藥企開(kāi)始重新關(guān)注雙抗平臺(tái)，尤其是2022年更是成為雙抗藥物的爆發(fā)之年，僅當(dāng)年就有5款產(chǎn)品獲批上市。此后，每年均有數(shù)款產(chǎn)品獲批，雙抗賽道真正進(jìn)入了活躍期，就連早已退市的Catumaxomab，也在凌騰醫(yī)藥的臨床管線(xiàn)上又起死回，重啟了惡性腹水適應(yīng)癥研發(fā)，還試圖向胃癌和膀胱癌適應(yīng)癥擴(kuò)展。值得一提的是，雙抗并非聚焦于癌癥技術(shù)平臺(tái)，除了在癌癥領(lǐng)域表現(xiàn)出節(jié)節(jié)攀高的獲批數(shù)量外，在非癌領(lǐng)域市場(chǎng)顯得異�；钴S。2024年4月，Nature刊發(fā)了CD19/CD3雙抗Blinatumomab成功治療6名難治性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的研究，為雙抗市場(chǎng)又打開(kāi)了一扇大門(mén)。默沙東巨額拿下CN201的原因，除了看中CN201在惡性腫瘤患者中具有良好的治療前景外，更重要的是，早期臨床數(shù)據(jù)已有力證明CN201對(duì)于靶向并耗竭循環(huán)B細(xì)胞和組織B細(xì)胞具備潛力，默沙東將研究其自免疾病新型可擴(kuò)展療法的潛力。雙抗藥物的路越走越寬，這也是為何MNC將被目光聚焦于中國(guó)雙抗資產(chǎn)的原因。

02康方生物：敢與藥王試比高

康方生物無(wú)疑是國(guó)內(nèi)雙抗龍頭，已獲批上市了卡度尼利和依沃西兩款雙抗藥物，且每款都有全球首發(fā)的頭銜�？ǘ饶崂�是全球首個(gè)腫瘤免疫治療雙抗新藥；依沃西是全球首個(gè)獲批上市的“腫瘤免疫+抗血管生成”機(jī)制的雙抗新藥�；�于雙抗藥物的放量，康方生物業(yè)績(jī)也迎來(lái)了暴漲時(shí)代。2023年總收入為45.26億元，同比增長(zhǎng)達(dá)440%，其中開(kāi)坦尼（PD-1/CTLA-4）2023年銷(xiāo)售額為13.58億元，占產(chǎn)品總銷(xiāo)售額83%，不僅抵消了其他產(chǎn)品51%的銷(xiāo)售額下滑，還為總銷(xiāo)售額帶來(lái)高達(dá)48%的正增長(zhǎng)。

圖，康方生物業(yè)績(jī)一覽，來(lái)源：康方生物

除商業(yè)化層面的成功外，康方生物亦是BD出海的大贏家之一。依沃西（PD-1/VEGF）還未上市，就在2022年底成功BD給了美股公司Summit，僅首付款就高達(dá)5億美元。也正是憑借依沃西的海外權(quán)益，Summit在美股中重新煥發(fā)活力，今年股價(jià)暴漲僅350%。今年5月底，康方生物發(fā)布依沃西Ⅲ期研究HARMONi-2臨床結(jié)果，再次將雙抗藥物推向高潮。數(shù)據(jù)顯示，依沃西單藥對(duì)比K藥單藥一線(xiàn)治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要研究終點(diǎn)，獲決定性勝出陽(yáng)性結(jié)果，成為全球首個(gè)且唯一在Ⅲ期單藥頭對(duì)頭臨床研究中證明療效顯著優(yōu)于K藥的藥物。隨即，Summit在2024年6月與康方生物修訂許可協(xié)議，在原美國(guó)、加拿大、歐洲及日本的許可地區(qū)基礎(chǔ)上，擴(kuò)大至中美洲、南美洲、中東及非洲地區(qū)。根據(jù)新修訂協(xié)議，康方生物可獲得7000萬(wàn)美元首付款和里程碑款，以及銷(xiāo)售提成。除兩款已經(jīng)上市的藥物外，康方生物還有多款潛在全球首創(chuàng)或同類(lèi)最佳的雙抗藥物，包括AK129（PD-1/LAG-3）、AK130（TIGIT/TGF-β）、AK131（PD-1/CD73）和AK132（Claudin18.2/CD47）。

03百利天恒：玩出多抗新花樣

雙抗是腫瘤免疫的迭代產(chǎn)品，ADC是化療的迭代產(chǎn)品，而免疫治療+ADC是未來(lái)腫瘤聯(lián)合治療的核心方向之一。當(dāng)多數(shù)藥企還在嘗試開(kāi)展雙抗與ADC聯(lián)合治療時(shí)，百利天恒已在雙抗技術(shù)基礎(chǔ)上研發(fā)雙抗ADC，創(chuàng)下出海首付款之最的雙抗ADC藥物BL-B01D1，正是基于其自研的雙抗SI-B001研制而來(lái)。2024年7月，BL-B01D1治療晚期實(shí)體瘤I期臨床研究結(jié)果在國(guó)際頂級(jí)雜志《柳葉刀腫瘤》發(fā)表，在既往治療失敗的多種實(shí)體腫瘤患者中均表現(xiàn)出突破性療效，特別是在多藥耐藥后晚期肺癌和鼻咽癌上，客觀(guān)緩解率（ORR）是目前所有治療藥物中最高的。臨床數(shù)據(jù)顯示，在EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者中，BL-B01D1客觀(guān)緩解率（ORR）達(dá)52.5%，疾病控制率（DCR）達(dá)87.5%，而目前標(biāo)準(zhǔn)治療ORR為26.7%—48.1%；在EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌患者中，BL-B01D1的ORR達(dá)30.6%，DCR達(dá)87.1%，而目前標(biāo)準(zhǔn)治療藥物有效率僅為16.6%；在鼻咽癌患者中，BL-B01D1的ORR達(dá)37.8%，DCR達(dá)100%，而標(biāo)準(zhǔn)治療ORR為23.5%—37.6%。據(jù)百利天恒官網(wǎng)顯示，BL-B01D1針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、食管鱗癌、乳腺癌等多種癌癥開(kāi)展了單藥及聯(lián)合用藥的11項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中，EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌、EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、食管鱗癌、三陰乳腺癌、HER2-HR+乳腺癌等6項(xiàng)臨床試驗(yàn)已處于Ⅲ期階段。

圖：BL-B01D1臨床試驗(yàn)開(kāi)展情況，來(lái)源：百利天恒官網(wǎng)

既然雙抗能成藥，那么多抗理論上也行得通，百利天恒除了在研的SI-B001、SI-B003等雙抗外，又開(kāi)發(fā)了GNC-038、GNC-039和GNC-035等3款全新機(jī)制創(chuàng)新藥，目前均已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，該3款新藥是全球前3個(gè)進(jìn)入臨床研究階段的四體分子，此外，還有3款未披露靶點(diǎn)的多抗藥物處于臨床前階段。

圖：百利天恒多抗臨床管線(xiàn)，來(lái)源：公司官網(wǎng)

在雙抗的賽道上，百利天恒不僅從雙抗升級(jí)到多抗，且與ADC融合開(kāi)發(fā)雙抗ADC，在臨床開(kāi)發(fā)上，又進(jìn)行雙抗ADC（BL-B01D1）和雙抗（SI-B003）用于多種癌癥的臨床試驗(yàn)，堪稱(chēng)最具備想象空間的選手。

04同潤(rùn)生物：起得早又趕得巧

同潤(rùn)生物是藥明生物在2018年孵化成立的biotech藥企。據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，其從成立以來(lái)一共進(jìn)行了CN201、CN202、CN401和CN1等4款1類(lèi)新藥的臨床試驗(yàn)。在創(chuàng)新藥寒冬的持續(xù)下，包括MNC在內(nèi)的藥企均受到較大的資金壓力，砍管線(xiàn)成了應(yīng)對(duì)寒冬的必要手段，同潤(rùn)生物也不例外。據(jù)潤(rùn)生物官網(wǎng)顯示，其目前的臨床管線(xiàn)上僅剩下CN201和CN808002等兩款產(chǎn)品，除了CN201處于臨床試驗(yàn)階段外，CN808002仍處于臨床前階段。

圖：同潤(rùn)生物臨床管線(xiàn)，來(lái)源：公司官網(wǎng)

安進(jìn)的Blinatumomab作為全球首款且唯一獲批的CD3/CD19雙抗，至今已過(guò)去十年，但仍未有相同靶點(diǎn)的雙抗獲批上市。雖然安進(jìn)經(jīng)營(yíng)該款藥物十年，才有機(jī)會(huì)將其孵化成“十億美元分子”，但Blinatumomab自上市以來(lái)的市場(chǎng)表現(xiàn)非常穩(wěn)定，年度銷(xiāo)售額一直持續(xù)增長(zhǎng)，這也為CD3/CD19靶點(diǎn)留下了良好的印象。國(guó)內(nèi)CD3/CD19雙抗管線(xiàn)本就不多，而作為在該賽道“起床”最早的同潤(rùn)生物，在應(yīng)對(duì)創(chuàng)新藥寒冬的管線(xiàn)調(diào)整上，最終只保留了CN201。2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，同潤(rùn)生物公布了CN201治療復(fù)發(fā)/難治性成人急性B淋巴細(xì)胞白血�。≧/R B-ALL）Ⅰ期研究結(jié)果。臨床數(shù)據(jù)顯示，在目標(biāo)劑量達(dá)到20 mg及以上的劑量組，總緩解率達(dá)70%以上，且獲得緩解的患者90%以上為MRD陰性。此外，在安全性方面，總體CRS發(fā)生率不到30%，且以1或2級(jí)為主，3級(jí)CRS發(fā)生率為3.9%，無(wú)4級(jí)以上CRS發(fā)生，入組的51例成人患者，尚未出現(xiàn)ICANS。對(duì)比Blinatumomab治療R/R B-ALL患者需24 h持續(xù)靜脈輸注，共28天的給藥方式，CN201因增加了Fc段，半衰期較長(zhǎng)，每周只需給藥一次，且每次只需持續(xù)2—3h左右，患者依從性得到了顯著提高。優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)和顛覆市場(chǎng)現(xiàn)有CD19/CD3雙抗給藥方式的“臨門(mén)一腳”，讓急于布局自免領(lǐng)域的默沙東看中了CN201。

05信達(dá)生物：鐵樹(shù)何時(shí)開(kāi)花？

信達(dá)生物是國(guó)內(nèi)最早布局雙抗管線(xiàn)的藥企之一，但卻并沒(méi)有實(shí)際成績(jī)。尤其是這些年信達(dá)生物在雙抗上的布局，略顯浮躁。對(duì)比2021年以來(lái)年報(bào)中臨床管線(xiàn)規(guī)劃，不難看出信達(dá)生物在雙抗布局上的彷徨。2021年報(bào)顯示，信達(dá)共有6款雙抗管線(xiàn)；而2022年報(bào)中，IBI-321、IBI-319和IBI-315消失不見(jiàn)；2023年報(bào)中，之前的IBI-323又消失不見(jiàn)。

圖：信達(dá)生物雙抗管線(xiàn)產(chǎn)品變化，來(lái)源：錦緞研究院

加上在2021年消失不見(jiàn)的IBI-318，信達(dá)生物一共砍掉了5個(gè)雙抗管線(xiàn)產(chǎn)品。更有意思的是，信達(dá)生物砍雙抗管線(xiàn)的同時(shí)，可整體雙抗管線(xiàn)布局卻是增加的。2022年和2023年增加的4款雙抗產(chǎn)品中，除了三抗IBI3003用于治療腫瘤領(lǐng)域，其他3款分布在眼科和自免領(lǐng)域，而此前，其雙抗布局為單一的腫瘤領(lǐng)域。信達(dá)之所以這么做，或許是看到了羅氏Faricimab的潛力。Faricimab首個(gè)不完整年度的銷(xiāo)售額就達(dá)到了6.88億美元，今年上半年更是創(chuàng)下21.54億美元的銷(xiāo)售佳績(jī)，這讓信達(dá)生物也看到了VEGF雙抗在眼科領(lǐng)域的巨大前景。為了在眼科雙抗賽道上分一杯羹，信達(dá)雙抗注意力也逐漸從腫瘤轉(zhuǎn)移到眼科。

       原文標(biāo)題 : 中國(guó)雙抗投資地圖2024