一項新研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者經過雄激素剝奪療法使血腦屏障的通透性增加并增加了免疫細胞浸潤，從而增加了患阿爾茨海默病的風險。

奧古斯塔大學醫(yī)學院

8月29日

奧古斯塔大學（Augusta University，AU）喬治亞醫(yī)學院（Medical College of Georgia，MCG）的研究人員正在尋找一種更好的方法來理解為什么許多前列腺癌患者最終會患上阿爾茨海默病，以及是否是標準的激素治療還是過度活躍的免疫反應實際上導致了這一問題。

雄激素剝奪療法（Androgen deprivation therapy ，ADT），通過減少癌癥生長所需的睪酮來治療前列腺癌。但雄激素是淀粉樣蛋白代謝的關鍵調節(jié)因子，當它被移除后，就會留下更多的淀粉樣蛋白來形成斑塊，這是阿爾茨海默病的標志性特征。

“我們知道前列腺癌本身也主要影響 65 歲以上的男性，這一人群由于年齡原因已經處于阿爾茨海默病的高風險中，”喬治亞州研究聯(lián)盟（Georgia Research Alliance）神經退行性疾病杰出學者、MCG 阿爾茨海默病治療發(fā)現(xiàn)項目（Program for Alzheimer’s Therapeutic Discovery）首任主任、神經科學與再生醫(yī)學系教授 Qin Wang 博士說，“但人們不太了解的是 ADT 在癌癥和阿爾茨海默病背景下可能發(fā)揮的作用。”

Wang 博士和她的研究團隊懷疑，這可能是由于身體過度活躍的免疫反應和隨后的炎癥所致。

為了更好地理解這一點，他們創(chuàng)建了阿爾茨海默病和癌癥的動物模型，然后進行了為期八周的 ADT 治療，同時監(jiān)測雄激素水平和腫瘤大小。這項研究發(fā)表在《科學進展》（Science Advances）雜志上。

研究于2024年6月21日發(fā)表在《Science Advances》（最新影響因子：11.7）雜志上

“我們首先想驗證我們的模型，并檢查該組是否存在認知缺陷，” Wang 博士說。

他們還開發(fā)了其他動物模型，包括所謂的野生型（無阿爾茨海默病或癌癥）、僅患阿爾茨海默病的一組，以及僅接受 ADT 治療的癌癥組，這些模型有助于研究團隊進一步闡述這種復雜的相互作用。研究人員還定期監(jiān)測血液中的免疫標志物變化。

在八周結束時，他們還檢查了大腦中淀粉樣蛋白的增加情況，但“令我們驚訝的是，我們實際上并沒有在任何一組中看到斑塊負荷的顯著差異。”

然而，他們確實注意到，僅患癌癥的組和接受 ADT 治療的組中的神經膠質細胞反應性很高。神經膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)的一部分，通常支持神經細胞，幫助它們正常運作。Wang 博士說，它們的過度活躍是大腦炎癥的關鍵指標。

他們還注意到促炎細胞因子的增加，這是一種小蛋白質，可觸發(fā)全身炎癥的增加，而抗炎細胞因子的數(shù)量則減少，特別是在接受 ADT 治療的阿爾茨海默病和癌癥動物中。

研究團隊還觀察了動物的血腦屏障，并注意到同一組動物的血腦屏障受到了嚴重損害。在正常情況下，血腦屏障會保護大腦免受有害物質的侵害，同時允許必要的分子通過。“這解釋了為什么該組的炎癥反應如此嚴重，” Wang 博士及其團隊報告說。

雄激素剝奪療法（ADT）會破壞血腦屏障（BBB），并促進免疫細胞浸潤到攜帶腫瘤的AppKI小鼠的腦組織中

“ADT 治療實際上使血腦屏障的通透性增加。然后，由于癌癥和后續(xù)治療導致循環(huán)中的免疫細胞數(shù)量增加，這些免疫細胞可以進入大腦（我們稱之為免疫細胞浸潤）并引起炎癥，這與認知能力下降有關。”

為了干預并阻止免疫細胞浸潤，Wang 博士和她的團隊轉向了一種已上市用于治療多發(fā)性硬化癥和克羅恩病的藥物。那他珠單抗（Natalizumab）是一種疾病修飾療法，通過附著在免疫細胞上并阻止它們穿過血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)來發(fā)揮作用。

對患有癌癥和阿爾茨海默病的小鼠以及僅接受 ADT 治療的癌癥小鼠進行那他珠單抗和 ADT 聯(lián)合治療，不僅減少了免疫細胞的浸潤，還隨后改善了血腦屏障的完整性。

“然后我們觀察了炎癥標志物，發(fā)現(xiàn)這些標志物的水平也有所降低，” Wang 博士說，“我們基本上減少了促炎循環(huán)并改善了認知功能。我們現(xiàn)在知道，這不僅僅與淀粉樣蛋白斑塊有關。免疫系統(tǒng)的反應是這里的促成因素。”

由于該藥物已經上市，下一步可以包括在正在接受前列腺癌 ADT 治療的患者中進行臨床試驗。

創(chuàng)立于1828年的奧古斯塔大學

參考文獻

Source：Medical College of Georgia at Augusta University

MCG scientists studying link between prostate cancer and Alzheimer’s

Reference：

Chao Zhang et al. ,Androgen deprivation therapy exacerbates Alzheimer’s-associated cognitive decline via increased brain immune cell infiltration.Sci. Adv.10,eadn8709(2024).DOI:10.1126/sciadv.adn8709

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       原文標題 : 為什么前列腺癌患者患阿爾茨海默病的風險更高