20多年前，醫(yī)學(xué)界對(duì)罕見病的研究以及罕見病的治療都是十分稀少的。罕見病較小的市場(chǎng)規(guī)模、和巨大的研發(fā)難度，讓藥企對(duì)這一領(lǐng)域望而卻步。

而BioMarin在過去25年中，死磕罕見病，憑借強(qiáng)大的研發(fā)能力，推出了八種罕見病藥物�？梢哉f，這一紀(jì)錄在生物技術(shù)行業(yè)中鮮有公司能夠匹敵。

然而，隨著其被寄予厚望的血友病A基因療法Roctavian的商業(yè)化失敗，一場(chǎng)戰(zhàn)略審視開始了。

今年以來，BioMarin陷入動(dòng)蕩之中。在過去九個(gè)多月中，裁員、高管重組、削減開支和擱置研究項(xiàng)目。

業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)大洗牌與新競(jìng)爭(zhēng)同步到來，BioMarin何時(shí)能夠走出這次動(dòng)蕩，還有待觀察。但無論如何，相較于擁擠的癌癥、慢病市場(chǎng)，長(zhǎng)期遇冷的罕見病領(lǐng)域和患者，還需要更多的“BioMarin”。

/ 01 / Roctavian發(fā)射“失敗”

BioMarin專注做罕見病，創(chuàng)始人和諸多高管均是基因泰克出來的，過去20多年的戰(zhàn)績(jī)相當(dāng)不錯(cuò)。

當(dāng)年，BioMarin以治療粘多糖貯積癥I（或MPS I）的藥物Aldurazyme為起點(diǎn)，創(chuàng)立公司并在同年推動(dòng)了該藥的臨床試驗(yàn)，最終在2003年Aldurazyme獲得了上市批準(zhǔn)，成為了首個(gè)獲批的用于治療粘多糖貯積癥I的酶替代療法。

如今，BioMarin已經(jīng)擁有了8款商業(yè)化產(chǎn)品。其中，2個(gè)主打藥物是侏儒病的特效藥VOXZOGO和血友病A的基因療法Roctavian。

而其在罕見病上的布局還遠(yuǎn)不止于此，從最早的酶替代療法到如今的基因治療，還有多肽/生物制品、寡核苷酸療法以及小分子藥物等，相當(dāng)廣泛，光臨床管線就有30款。

BioMarin也被市場(chǎng)評(píng)價(jià)為，罕見領(lǐng)域管線布局最深遠(yuǎn)、最成熟的藥企。這種出色的研發(fā)能力，也使其常常被許多小型藥企視作行業(yè)標(biāo)桿。

然而，隨著Roctavian的發(fā)射失敗，BioMarin陷入了動(dòng)蕩之中。

Roctavian是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)治療嚴(yán)重血友病A患者的基因療法，于2023年6月成功在美國(guó)上市，BioMarin也用了十年躋身于基因治療領(lǐng)軍企業(yè)之列。

在公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，Roctavian展示了顯著的療效：全部患者在給藥52周后，平均內(nèi)源性凝血VIII因子活性為42.9 IU/dL，不具備A型血友病臨床表型。

由于血友病在罕見病領(lǐng)域?qū)儆谝粋�(gè)大病種，全球有超過112.5萬名男性患有血友病，其中41.8萬人患有重度血友病，加之基因療法可觀的定價(jià)（Roctavian單價(jià)290萬美元），市場(chǎng)一直對(duì)Roctavian寄予厚望。

此前，有國(guó)外投行預(yù)測(cè)Roctavian的年銷售峰值約為22億美元，而BioMarin對(duì)Roctavian在2023年的銷售預(yù)期是0.5億~1.5億美元。

但最終市場(chǎng)反應(yīng)慘淡，Roctavian的2023年總銷售額僅為350萬美元，只治療了3名患者。典型的理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)極其骨感。

影響其銷售的原因可能是多方面的。除了BioMarin指出的醫(yī)療報(bào)銷和市場(chǎng)準(zhǔn)入方面的挑戰(zhàn)，阻礙了Roctavian的可及性，Roctavian高昂的定價(jià)、血友病A激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)等原因，也導(dǎo)致Roctavian的銷售不理想。

2023年底，BioMarin決定重新審視公司戰(zhàn)略。當(dāng)時(shí)，BioMarin 聘請(qǐng)了前 Genentech CEO Hardy 擔(dān)任掌舵人。

而他對(duì)Roctavian的看法是，如果銷售額沒有改善，可能剝離該資產(chǎn)，并決定重排產(chǎn)品和業(yè)務(wù)優(yōu)先級(jí)，裁員重組。

這拉開了BioMarin動(dòng)蕩的序幕。

/ 02 / 夢(mèng)碎、裁員

BioMarin過去幾個(gè)月，是由兩輪裁員、高管重組以及對(duì)Roctavian乃至基因療法的重新定位構(gòu)成的。

BioMarin在第一季度報(bào)中表示，隨著患者影響和商業(yè)機(jī)會(huì)的改變，公司在一季度確定了哪些項(xiàng)目對(duì)患者來說最具變革能力且能為股東創(chuàng)造潛在價(jià)值。經(jīng)過評(píng)估和梳理，一部分項(xiàng)目將被賦予更高優(yōu)先級(jí)，而另一部分則被終止。

被放棄的管線包括兩個(gè)已進(jìn)入臨床的項(xiàng)目BMN 331和BMN 255和兩個(gè)臨床前項(xiàng)目，其中包括兩款A(yù)VV基因療法。

與之相伴的是裁員，與項(xiàng)目相關(guān)的170名員工也將離開公司。

3個(gè)月后，BioMarin宣布高管變動(dòng)，首席研發(fā)官、首席商務(wù)官及首席業(yè)務(wù)官全部被替換。與此同時(shí)，公司在二季報(bào)中宣布了第二輪裁員，涉及225名員工。

這次裁員，主要是因?yàn)锽ioMarin重新制定了Roctavian的發(fā)展策略、停止開發(fā)BMN 293，這是一種針對(duì)遺傳性肥厚型心肌病亞型的臨床前基因療法。

為了幫助Roctavian在2025年前實(shí)現(xiàn)盈利，BioMarin決定僅在美國(guó)、德國(guó)和意大利三個(gè)市場(chǎng)進(jìn)行重點(diǎn)運(yùn)營(yíng)Roctavian，而不在全球推出。

同時(shí)，為了降低成本，BioMarin決定不再招募參與者參加Roctavian的臨床開發(fā)項(xiàng)目，僅會(huì)繼續(xù)從已接受治療的研究參與者那里，獲得長(zhǎng)期安全性和有效性的發(fā)現(xiàn)。另外，公司會(huì)將生產(chǎn)設(shè)施置于“閑置狀態(tài)”，直到需要額外的生產(chǎn)。BioMarin預(yù)計(jì)從2025年開始，Roctavian的年度花費(fèi)將降至約6000萬美元。

從這一系列動(dòng)作來看，BioMarin似乎要轉(zhuǎn)型，不再投入基因治療領(lǐng)域。

此前，隨著在酶替代療法領(lǐng)域的地位日漸夯實(shí)，BioMarin決定切入新興的基因治療領(lǐng)域。比如，研究腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法將短鏈DNA遞送給細(xì)胞，利用其天然機(jī)制創(chuàng)建所需蛋白質(zhì)，以解決遺傳性疾病的根本原因，并用了10年時(shí)間，將Roctavian推上市。

這不難理解，作為一種精準(zhǔn)治療手段，基因治療與罕見病的結(jié)合擁有天然優(yōu)勢(shì)，全球?qū)⒔?000種罕見病中，80%左右均為遺傳病，基因療法無疑是未來最具治愈潛力的技術(shù)。

作為中場(chǎng)入局者，BioMarin打贏了研發(fā)之戰(zhàn)，卻被商業(yè)化現(xiàn)實(shí)潑了一盆冷水。

今年5月，在美國(guó)基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)年會(huì)上，F(xiàn)DA生物制品評(píng)價(jià)與研究中心主任Peter Marks博士提到，“如果想要進(jìn)一步提高基因治療的可及性，首先就是要降低價(jià)格。”

但現(xiàn)實(shí)的另一面是，目前大部分基因療法仍然將罕見病作為突破口，這讓其在商業(yè)邏輯就與低定價(jià)背道而馳。

這或許是，BioMarin決定大刀闊斧進(jìn)行業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)洗牌的核心所在。畢竟，就連支付能力超強(qiáng)的歐美市場(chǎng)，基因療法上市之后的市場(chǎng)表現(xiàn)都如此慘淡。

/ 03 / 業(yè)務(wù)洗牌與競(jìng)爭(zhēng)

相較于基因治療的夢(mèng)碎，BioMarin推向上市的另外幾款藥物中，有一款小分子藥物意外地為BioMarin帶來了希望——侏儒癥藥物Voxzogo。

2024上半年，Voxzogo的銷售額達(dá)到3.37億美元，接受治療的兒童同比增長(zhǎng)73%。Voxzogo也被視為公司未來10年的核心增長(zhǎng)動(dòng)力。

9月4號(hào)，在備受期待的投資者日上，BioMarin公布了長(zhǎng)期的增長(zhǎng)計(jì)劃，概述了未來十年的收入和新藥批準(zhǔn)指導(dǎo)。

簡(jiǎn)單來說，BioMarin的目標(biāo)是到2027年實(shí)現(xiàn)40億美元的收入，遠(yuǎn)高于去年的24億美元，并在整個(gè)十年內(nèi)保持中兩位數(shù)的年增長(zhǎng)率。期間，公司計(jì)劃推出11種商業(yè)藥物，包括Voxzogo的適應(yīng)癥擴(kuò)張。

為此，BioMarin將業(yè)務(wù)分為三個(gè)獨(dú)立的部分：骨骼疾病、酶療法和Roctavian。

其中，骨骼疾病是核心，Voxzogo則是骨骼疾病業(yè)務(wù)的核心。BioMarin計(jì)劃為該藥物在其他五種疾病中獲得額外的批準(zhǔn)，這可能將總的患者人群提高到40萬人以上，目前其患者庫(kù)人數(shù)僅2.4萬人。

公司CEO表示，對(duì)骨骼疾病業(yè)務(wù)的峰值銷售超過50億美元充滿信心。

首席財(cái)務(wù)官Brian Mueller表示，40億美元的預(yù)測(cè)不包括任何合并或收購(gòu)。相反，Voxzogo將產(chǎn)生BioMarin預(yù)測(cè)的40億美元收入的大部分。

除此之外，公司表示雖然不是實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)所必需的，但交易可能也會(huì)在議程上。CEO也多次表示對(duì)外部創(chuàng)新（即并購(gòu)）、不超過15億美元的機(jī)會(huì)持開放態(tài)度。

盡管BioMarin對(duì)未來充滿信心，但市場(chǎng)對(duì)這一雄心勃勃的新計(jì)劃，并不買賬。計(jì)劃宣布后，三個(gè)交易日，其股價(jià)下跌接近10%。

華爾街分析師對(duì)BioMarin的40億美元計(jì)劃的反應(yīng)，也好壞參半。一些人對(duì)前景松了一口氣，甚至印象深刻，而另一些人則認(rèn)為，對(duì)已批準(zhǔn)的藥物的關(guān)注太多，而對(duì)管道和潛在的競(jìng)爭(zhēng)不夠關(guān)注。

一語成讖。9月16日，BioMarin股價(jià)暴跌17.7%。原因指向Voxzogo或許要迎來強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

同一日，Ascendis股價(jià)大漲17%，因?yàn)槠湫�布軟骨發(fā)育不全藥物TransCon CNP在關(guān)鍵的III期臨床試驗(yàn)中取得成功，并有可能挑戰(zhàn)Voxzogo。

該臨床包括84名2至11歲患有軟骨發(fā)育不全的兒童，在52周時(shí)，接受TransCon CNP治療的兒童表現(xiàn)出年化生長(zhǎng)速度（AGV）為5.89厘米/年，而安慰劑組為4.41厘米/年，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。

目前，僅Voxzogo獲批用于治療軟骨發(fā)育不全的藥物，適用于5歲及以上的兒科患者。TransCon CNP相較基線的AGV變化為2.29厘米/年，安慰劑組僅為0.52厘米/年——差距為1.78厘米，優(yōu)于Voxzogo研究中的1.57厘米差異。

雖然這并非頭對(duì)頭試驗(yàn)，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)也表明TransCon CNP的潛力值得關(guān)注，最重要的是，其相比Voxzogo還有這可及性優(yōu)勢(shì)。Voxzogo需要每日注射，TransCon CNP則只需一周一針。

業(yè)務(wù)洗牌與競(jìng)爭(zhēng)同步到來，BioMarin何時(shí)能夠走出這次動(dòng)蕩，還有待觀察。

當(dāng)然，BioMarin還有一條出路，那就是被收購(gòu)。近年來，全球制藥巨頭紛紛加碼罕見病市場(chǎng)，重磅并購(gòu)層出不窮。

此前，BioMarin也曾頻頻與羅氏、安進(jìn)、吉利德等多個(gè)巨頭傳出緋聞，更是連續(xù)多年霸榜美國(guó)GEN雜志所評(píng)選的生物制藥領(lǐng)域TOP10并購(gòu)名單，是十大熱門標(biāo)的之一。

然而，公司前任CEO對(duì)并購(gòu)一直不感冒。新任CEO的到來，也重燃了市場(chǎng)對(duì)公司潛在并購(gòu)的預(yù)期。

未來，BioMarin會(huì)如何抉擇呢？

       原文標(biāo)題 : 孤兒藥之王的動(dòng)蕩時(shí)刻