篇前語：談起耐藥性細菌，一般人也許覺得離我們還比較遙遠。但實際上，耐藥性細菌的全球性威脅已經是山雨欲來，尋找有效的新對抗手段迫在眉睫。

從去年年末到今年年初，在噬菌體抗感染領域連續(xù)發(fā)生了三例大型的合作交易：

Locus Biosciences以＄8．18億授權強生開發(fā)及商業(yè)化其工程化噬菌體技術平臺及管線

Bioharmony Therapeutics與勃林格殷格翰簽訂了總價值約＄5億的噬菌體裂解酶在研產品授權協(xié)議

iNtRon Biotechnology也與Roivant達成了總價值＄6．67億的一噬菌體裂解酶藥物的授權

令人不禁對噬菌體刮目相看。

噬菌體有可能從耐藥性細菌中解救人類嗎？它究竟是何方神圣？該領域的研究目前到了什么階段？有哪些投資機會和投資邏輯？本文將為讀者一一道來。

抗生素在細菌耐藥性面前陷入僵局

細菌耐藥性對人類健康造成巨大挑戰(zhàn)

青霉素在二戰(zhàn)期間的發(fā)現(xiàn)和臨床應用，標志著人類對抗細菌感染步入了抗生素時代。青霉素和隨后出現(xiàn)的頭孢類、四環(huán)素類、大環(huán)內酯類、碳青霉烯類等各種類型的抗生素在幫助人類對抗細菌感染性疾病方面立下了赫赫戰(zhàn)功。迄今為止，仍然是人們治療感染的重要手段。

然而，細菌在抗生素的選擇壓力下會通過突變產生耐藥性。由于傳統(tǒng)抗生素的多年使用，近年來，細菌耐藥日益成為全球范圍的公共健康問題。尤其是細菌間的耐藥基因傳遞導致了多重耐藥菌甚至超級細菌的出現(xiàn)，使人類面臨著無藥可用的不利局面，嚴重威脅著人類的健康。

據(jù)2016年英國政府的一份報告顯示，目前每年因細菌耐藥造成約70萬死亡病例，如果不加以控制，到2050年這一數(shù)字將攀升至1000萬，與目前每年死于癌癥的人數(shù)相當。另一份美國的2013年的報告顯示，單單在美國，每年患上因耐藥性細菌導致的嚴重感染的人數(shù)高達200萬人，導致的直接醫(yī)療支出高達200億美元。

下圖來自RAND的一份研究報告（圖中人口單位：百萬人），報告預計按目前醫(yī)療水平，到2050年，細菌抗生素耐藥率將提高到14％，全球感染上多重耐藥菌的人數(shù)將高達4．44億人。對有效的治療手段的需求已經刻不容緩。

新型抗生素研發(fā)困境重重

面對日益嚴峻的細菌耐藥威脅，人們也在積極投入新型抗生素的開發(fā)，然而新型抗生素的進展并不如人意，尤其是進入21世紀以來，新型抗生素的研發(fā)進展趨緩。據(jù)統(tǒng)計，21世紀10年代在美國新上市的抗生素數(shù)量陷入新低，僅為9個，不到20世紀80年代或90年代獲批數(shù)量（分別為29個和23個）的一半。

更嚴重的是，這些上市藥物的市場表現(xiàn)大部分不如人意，除了達托霉素等少數(shù)成為重磅藥物外，大部分藥物的市場表現(xiàn)十分平庸，這嚴重打擊了人們研發(fā)新型抗生素的積極性。

新型抗生素回報有限，開發(fā)陷入低谷的原因是多方面的。

一方面，大部分新藥的處方量很低，且沒有相匹配的高定價：從保護新藥的角度看，為避免細菌對新藥產生耐藥性陷入無藥可用的局面，新藥往往在臨床最后一線使用，因此使用量遠小于一線用藥。而新藥的研發(fā)成本高達數(shù)億美元以上，為收回新藥的研發(fā)成本，研發(fā)企業(yè)只能將新藥給予高定價。

但在目前醫(yī)藥主流國家的支付環(huán)境下，抗生素的高定價難以獲得支付方的支持，這反過來又限制了新藥的處方量。

另一方面，新型抗生素解決臨床問題的能力其實比較有限，原因在于：在細菌耐藥性出現(xiàn)前，由于將出現(xiàn)的耐藥機制不明，人們難以提前進行新藥研發(fā)。而在細菌出現(xiàn)耐藥性變異后，新藥均需要數(shù)年的時間完成從立項到上市的全流程。這種研發(fā)周期的滯后性造成新藥永遠在追趕細菌變異的腳步，實際上并不能充分滿足臨床治療的需求。

解決細菌耐藥性或需另辟蹊徑

從上述的分析，能解決目前臨床問題的理想抗菌藥應具有以下特點：

（1） 適應癥人群大，最好能一線使用。廣泛的使用人群能降低藥品高定價的壓力，這不僅容易獲得支付方的支持，甚至能由患者較容易地承擔而無需完全依賴醫(yī)療保障系統(tǒng)；

（2） 臨床效果卓著，較原有治療方案能顯著降低感染的死亡率。如果是作為臨床一線用藥，最好還能有效預防耐藥性感染的出現(xiàn)，這樣不僅能起到降低死亡率的效果，還能有效降低因治療耐藥性感染而產生的高額醫(yī)療支出；

（3） 具有獨特的殺菌機制，藥效不受目前細菌耐藥機制的影響（無交叉耐藥）。同時細菌不易發(fā)展出耐藥性，或是在耐藥性出現(xiàn)后可以快速發(fā)展迭代予以克制；

（4） 具有成本比較便宜、易于保存和使用等特點。以上第三個特點是傳統(tǒng)抗生素所難以提供的，因此目前科學家們也在積極研究抗菌肽、噬菌體等完全不同于傳統(tǒng)抗生素的新型抗菌手段。其中，噬菌體作為一種天然存在的細菌克星以及其一系列特性，使其再度受到人們的密切關注。

噬菌體有望成為對抗耐藥性細菌的新武器

細菌的天敵

噬菌體（becteriophage，phage）是能感染細菌、真菌、放線菌或螺旋體等微生物的病毒的總稱，隨著細菌進化了億萬年，是細菌的天敵。噬菌體可存在于多種生態(tài)環(huán)境中，種類繁多，數(shù)量多達1031，約為細菌數(shù)量的10倍。

噬菌體可分為烈性噬菌體和溫和噬菌體（也叫溶原性噬菌體）。烈性噬菌體是指凡在短時間內能連續(xù)完成噬菌體裂解周期而實現(xiàn)其繁殖的噬菌體。烈性噬菌體進入菌體后就改變了宿主的性質，使之成為制造噬菌體的工廠，大量產生新的噬菌體，并通過釋放裂解酶導致菌體裂解死亡，同時釋放出大量的新噬菌體去感染更多的宿主菌。

溫和噬菌體是指凡吸附并侵入細胞后，噬菌體的 DNA 只整合在宿主的核染色體組上，并可長期隨宿主 DNA 的復制而進行同步復制，在一般情況下不進行增殖和引起宿主細胞裂解的噬菌體。目前具有抗感染實用價值的噬菌體均屬于烈性噬菌體。溫和噬菌體不能殺滅細菌，相反地，可能會起到幫助耐藥基因傳遞的作用。

獨特的殺菌機制

每種噬菌體通過對細菌表面的特定受體進行識別，特異性地分辨出所針對的細菌類別，對其進行侵襲（包括烈性噬菌體和溫和噬菌體）及殺傷（僅指烈性噬菌體）。

烈性噬菌體的裂解周期包括吸附、侵入、增殖、裝配、裂解（通過產生裂解酶來實現(xiàn)）等五個環(huán)節(jié)（見下圖），實現(xiàn)自身的復制和對目標細菌的裂解。噬菌體裂解細菌的過程十分高效，據(jù)研究，從一個噬菌體開始，在經過4個裂解周期后，能裂解多達數(shù)十億個宿主細菌。

細菌固然有可能產生對噬菌體的抵抗性，但這些抵抗性在機制上與傳統(tǒng)抗生素的耐藥性完全不同，——一般而言，細菌有可能通過Crispr／Cas9等途徑排除噬菌體的基因，或者改變表面受體的類型使噬菌體無法識別等機制產生對噬菌體的抵抗性——因此，噬菌體與抗生素兩者無交叉耐藥。

此外，噬菌體對不帶有所針對受體的細菌類別及真核細胞沒有傷害，對人體細胞具有高度的安全性。

悠長的應用歷史

從首次發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，噬菌體的研究和應用已經經歷了上百年的歷史。噬菌體的發(fā)現(xiàn)可追溯到1896年，英國細菌學家Hankin在印度的河流中發(fā)現(xiàn)了有抗菌活性的物質。這種物質是可過濾的、熱不穩(wěn)定的，并發(fā)現(xiàn)它限制了霍亂病的流行。

1915年，英國微生物學家Frederick Twort報道，在研究牛痘病毒時，發(fā)現(xiàn)存在某種物質，能通過微孔濾器并摧毀培養(yǎng)的細菌。他用簡短的筆記的形式公布了這一發(fā)現(xiàn)，但是在當時并沒有引起人們的重視。

隨后在1917年，加拿大的Félix d＇Herelle在法國巴斯德研究所中又獨立地發(fā)現(xiàn)痢疾桿菌噬菌體。隨后d＇Hérelle進行了大量的研究，同時嘗試利用噬菌體治療人體細菌感染，取得了很大的成就，多次獲得諾貝爾獎提名（但最終未獲獎）。

步入20世紀20年代，人們開始積極使用噬菌體治療各類細菌性感染。盡管當時人們對噬菌體的殺菌機制并不了解，仍然取得了一定的成功。20世紀40年代是噬菌體研究的重要時期，這個時期主要關注噬菌體的吸附、侵入、復制、組裝、釋放這一系列由親代到子代的生命周期的研究，人們對噬菌體的殺菌機制逐漸有了深入的了解。

然而，青霉素在二戰(zhàn)期間的發(fā)現(xiàn)和臨床應用，改變了人類對抗細菌的歷史進程。在當時，抗生素治療不僅有效性突出，其廣譜性也使人們在用藥前無需做嚴格的菌種鑒定�？股�素的這些優(yōu)點使它迅速占據(jù)了抗菌舞臺的中心，使得西方科學家們逐漸喪失了使用和研究噬菌體的興趣。

而相反的，由于隔離于西方抗菌素技術的發(fā)展，俄羅斯科學家們持續(xù)發(fā)展噬菌體療法。在二戰(zhàn)期間，蘇聯(lián)主要使用噬菌體治療士兵的多種細菌性疾病，如痢疾及壞疽。2012年出版的一本專著《A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research》覆蓋了相關文獻。

延續(xù)到了今天，在許多東歐國家仍有比較廣泛地使用噬菌體，例如格魯吉亞等國還有主要的噬菌體治療研究所。

抗生素自研發(fā)以來，一直被認為是預防和治療細菌病的有力武器。但是近年來，由于對抗生素的使用缺乏管制，藥物大量濫用，致使多種致病菌產生耐藥性，藥物的治療效果顯著下降。并且由于細菌耐藥基因的相互傳遞，耐藥菌的耐藥譜也在不斷的擴大，出現(xiàn)了多重耐藥菌甚至超級細菌。

與此同時，如前所述，新型抗生素數(shù)量的顯著下降，也令人們的抗菌武器庫捉襟見肘，助長了耐藥性細菌感染的威脅。除此以外，人們也發(fā)現(xiàn)抗生素的使用有可能造成腸道菌群紊亂，引發(fā)炎癥性腸病和艱難梭菌感染等致命性疾病。新抗菌手段的需求迫在眉睫。

在這種情況下，噬菌體作為治療細菌感染的手段，重新引起了西方科學家的關注和積極探索，一些噬菌體的成功臨床應用個案被陸續(xù)報導。

例如2012年，美國康涅狄格州報導了一起利用噬菌體治愈頑固性胸腔感染的例子。2016年，加利福尼亞大學圣地亞哥分校（UCSD）報道了一起利用噬菌體治愈鮑曼不動桿菌感染者的例子，且隨后同一團隊還陸續(xù)治愈了5個感染患者。這些案例取得的積極結果，增強了人們對噬菌體療法的信心和期望。

不可忽視的是，在這五六十年間，多種學科和工程技術均取得了長足的發(fā)展，人們對噬菌體的治療機制有了清晰的了解，并克服了噬菌體表征、生產、質控、保存方面的一系列挑戰(zhàn)，這些都為噬菌體在醫(yī)療領域的標準化使用奠定了良好的基礎。

額外值得一提的是，即使在美國，噬菌體用于食品處理也已經有十多年的歷史，主要用于李斯特菌等致病菌的殺滅，具有效力高、無殘留等突出優(yōu)點，其安全性得到了長時間使用的驗證。