2014年首個(gè)PD－1抑制劑獲批，免疫治療突破了腫瘤治療的瓶頸，帶來新的治療變革。上一篇報(bào)告里，我們分析了PD－1／PD－L1單抗的聯(lián)合用藥研究，比較了跨國藥企和本土企業(yè)在聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)上的差異。而近年來隨著更多同類產(chǎn)品的上市，多種適應(yīng)癥相繼獲批，面對(duì)PD－1／PD－L1單抗市場(chǎng)如此大的一塊蛋糕，各類型企業(yè)如何進(jìn)行適應(yīng)癥的策略布局，開展差異化的競爭。本報(bào)告從中美已獲批、跨國企業(yè)和國內(nèi)企業(yè)、聯(lián)合用藥和單藥等三個(gè)維度，探索適應(yīng)癥在各種維度下的異同之處。

中美已獲批適應(yīng)癥的差異

首先匯總PD－1／PD－L1抑制劑在美國和中國獲批的適應(yīng)癥，在整體數(shù)量上，美國遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先中國。自2014年默沙東的帕博利珠單抗獲FDA批準(zhǔn)上市開始，PD－1／PD－L1抑制劑在美國獲批的適應(yīng)癥基本涵蓋了肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤等常見病種，僅帕博利珠單抗就覆蓋了19個(gè)癌種和26個(gè)適應(yīng)癥。

而我國首個(gè)國產(chǎn)PD－1抑制劑是在2018年12月獲批的君實(shí)生物的特瑞普利單抗，且目前國內(nèi)企業(yè)獲批適應(yīng)癥最多的卡瑞利珠單抗（恒瑞）也僅有4個(gè)。主要因?yàn)橹袊�的免疫治療研發(fā)起步較晚，研發(fā)實(shí)力相對(duì)落后。

再從適應(yīng)癥種類來看中美的差異，肺癌是中美均偏愛的一個(gè)適應(yīng)癥，獲批數(shù)量均排名第一。其次，在美國排名前六的癌種，中國均有所涉獵，分別是非小細(xì)胞肺癌（非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌）、肝癌、黑色素瘤、頭頸鱗癌和淋巴瘤，顯示出同質(zhì)化。值得提出的是淋巴瘤、胃癌和食管癌，中國獲批適應(yīng)癥數(shù)量與美國趨同，甚至超過。

結(jié)合流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，可略窺中美在適應(yīng)癥選擇上的區(qū)別。依據(jù)中美最新發(fā)布的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，肺癌在中國發(fā)病率排名第一，美國男性排名第二，從側(cè)面解釋了龐大的患者基數(shù)帶來的研發(fā)動(dòng)力和市場(chǎng)空間。在美國尿路上皮癌、黑色素瘤、腎癌是常見的腫瘤，中國消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率和死亡率較高，例如胃癌、食管癌等。

至于為何黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤在中國獲批數(shù)量較高？研發(fā)客猜測(cè)，這是因?yàn)樵诎┓N選擇上，國內(nèi)公司會(huì)借鑒跨國企業(yè)的成功經(jīng)驗(yàn)，帕博利珠單抗和納武利尤單抗在美國獲批的首個(gè)適應(yīng)癥均是黑色素瘤，并分別于2017年和2016年獲批霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥，提供了成熟的臨床經(jīng)驗(yàn)。

跨國企業(yè)和國內(nèi)企業(yè)在中國布局的差異

跨國企業(yè)和國內(nèi)企業(yè)在中國獲批的PD－1／PD－L1抑制劑共18個(gè)適應(yīng)癥，分別如下圖。跨國企業(yè)共斬獲10個(gè)適應(yīng)癥，其中6個(gè)屬于肺癌癌種；國內(nèi)企業(yè)共獲批8個(gè)適應(yīng)癥，其中3個(gè)是三線治療霍奇金淋巴瘤。其中納武利尤單抗的胃癌適應(yīng)癥較為特殊，2020年3月在中國獲得批準(zhǔn)，這一時(shí)間要早于美國，由此可見跨國企業(yè)在全球的精準(zhǔn)布局。

再來看看處于開發(fā)階段的跨國企業(yè)和國內(nèi)企業(yè)適應(yīng)癥布局又有何不同？統(tǒng)計(jì)開發(fā)階段（包含臨床前、臨床申請(qǐng)、臨床、上市申請(qǐng)階段）、總數(shù)量前十五的適應(yīng)癥，肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、乳腺癌分別排名前五。不論是跨國企業(yè)還是國內(nèi)企業(yè)，整體適應(yīng)癥開發(fā)數(shù)量最多的仍是肺癌。

按癌癥類型來看，國內(nèi)企業(yè)的在研適應(yīng)癥數(shù)量明顯高于跨國企業(yè)，淋巴瘤和鼻咽癌跨國企業(yè)均未有涉獵。與已獲批適應(yīng)癥相比較，胃癌、肝癌、食管癌的開發(fā)數(shù)量明顯提升，整體研發(fā)布局與中國癌癥發(fā)病率類似。依據(jù)《2015年中國分地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析》，2015年我國惡性腫瘤發(fā)病率前六位分別是肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌和食管癌，淋巴瘤在癌癥死亡率中名列第十。

單個(gè)藥物在適應(yīng)癥布局上有何差異？統(tǒng)計(jì)中國市場(chǎng)適應(yīng)癥數(shù)量排名前十的藥物，跨國企業(yè)的整體研發(fā)實(shí)力仍以四個(gè)已在國內(nèi)獲批的藥物（帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、納武利尤單抗和度伐利尤單抗）為主，適應(yīng)癥覆蓋數(shù)量也最廣。

國內(nèi)企業(yè)中，恒瑞的卡瑞利珠單抗的研發(fā)實(shí)力不容小覷，適應(yīng)癥布局42個(gè)，數(shù)量超過跨國企業(yè)；百濟(jì)神州的替雷利珠單抗雖數(shù)量稍落后，但在2020年相繼提交了鱗狀非小細(xì)胞肺癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌和肝細(xì)胞癌三個(gè)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)；君實(shí)的特瑞普利單抗也于2020年5月分別提交了鼻咽癌和尿路上皮癌的上市申請(qǐng)。正大天晴的TQB2450和復(fù)宏漢霖的HLX10雖尚未獲批，但適應(yīng)癥覆蓋面也相對(duì)廣泛。

在各類適應(yīng)癥上，單個(gè)藥物有何布局的差異？在國內(nèi)已上市的8個(gè)PD－1／PD－L1抑制劑具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，每個(gè)單抗在肺癌領(lǐng)域均有在研項(xiàng)目布局；國內(nèi)企業(yè)中，卡瑞利珠單抗開展項(xiàng)目較多的適應(yīng)癥有肝癌、食管癌、胃癌、乳腺癌和鼻咽癌；特瑞普利單抗開展項(xiàng)目較多的適應(yīng)癥有黑色素瘤、肝癌、鼻咽癌和乳腺癌；替雷利珠單抗則是肝癌、食管癌、尿路上皮癌和胃癌；信迪利單抗是淋巴瘤和食管癌�？ㄈ鹄�珠單抗和特瑞普利單抗涉足的適應(yīng)癥多元化，覆蓋面更廣。

跨國企業(yè)方面，已上市4個(gè)藥物的涉獵面均較為廣泛，以帕博利珠單抗最多。與國內(nèi)企業(yè)相比，在前列腺癌、頭頸鱗癌、尿路上皮癌、腎癌等適應(yīng)癥開展項(xiàng)目較多，在鼻咽癌、胃癌、淋巴瘤等適應(yīng)癥開展的研究項(xiàng)目較少。

聯(lián)合用藥和單藥適應(yīng)癥的差異

為克服免疫單藥治療客觀緩解率低、療效瓶頸化問題，聯(lián)合用藥逐漸成為是新的治療選擇，大量的臨床研究正在開展。將在中國處于開發(fā)階段的適應(yīng)癥按聯(lián)合用藥和單藥分類進(jìn)行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥的開發(fā)數(shù)量大部分高于單藥治療，以肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等常見適應(yīng)癥最為突出。

但在部分適應(yīng)癥中，單藥治療的開發(fā)數(shù)量高于聯(lián)合用藥，表現(xiàn)于黑色素瘤、淋巴瘤、鼻咽癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等適應(yīng)癥，以淋巴瘤數(shù)量最多。

參考資料：

［1］ Siegel Rebecca L，Miller Kimberly D，Goding Sauer Ann，et al． Colorectal cancer statistics， 2020．［J］． CA： a cancer journal for clinicians，2020，70（3）．

［2］ 孫可欣，鄭榮壽，張思維，et al．2015年中國分地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析［J］．中國腫瘤，2019，28（01）：1－11．

作者： 研發(fā)客 來源：研發(fā)客