揭秘肥胖與癌癥的“壞勾當(dāng)”!多余脂肪竟幫癌細(xì)胞“抑制”免疫細(xì)胞,加速腫瘤生長(zhǎng)
肥胖危害巨大,不可輕視
肥胖會(huì)導(dǎo)致種種嚴(yán)重的健康后果,比如心血管疾病(主要是心臟病和中風(fēng))、二型糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎等肌肉骨胳疾患和一些癌癥(子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和結(jié)腸癌),這些病癥會(huì)使得肥胖人群患上嚴(yán)重殘疾,甚至過早死亡。
來自世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)顯示,自 1975 年以來,世界肥胖人數(shù)已增長(zhǎng)近 3 倍;2016 年,18 歲及以上的成年人中逾 19 億人超重,其中超過 6.5 億人肥胖,超過 3.4 億名 5-19 歲兒童和青少年超重或肥胖,5-19 歲兒童和青少年的超重和肥胖流行率從 1975 年的僅 4% 大幅上升到 2016 年的 18% 以上,其中男孩和女孩中的上升情況類似,有 18% 的女孩和 19% 歲的男孩超重;在世界多數(shù)國(guó)家內(nèi),死于超重和肥胖的人數(shù)大于死于體重不足的人數(shù);2019 年,5 歲以下兒童超重或肥胖的人數(shù)達(dá)到了 3800 萬左右,近半數(shù)生活在亞洲。
同日,另一項(xiàng)來自英國(guó)拉夫堡大學(xué)湯姆·諾里斯(Tom Norris)博士及其合作者的研究,也揭露了肥胖對(duì)我們身體健康的危害。
研究人員分析了來自 20746 名 10-40 歲被調(diào)查對(duì)象的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)以及心血管代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)因素。
結(jié)果顯示,肥胖的持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng),與心血管代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)因素(血壓、血糖和膽固醇等)有關(guān)的數(shù)值就越糟糕,尤其是糖化血紅蛋白(一種用于糖尿病診斷測(cè)試的指標(biāo))。與沒有肥胖史的人相比,具有 5 年以下肥胖史的人,糖化血紅蛋白數(shù)值要高出 5%,而對(duì)于那些有著 20-30 年肥胖史的人來說,這一數(shù)字更是達(dá)到了驚人的 20%。
可見,肥胖的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出我們的想象。
近年來,隨著與肥胖有關(guān)的癌癥發(fā)病率持續(xù)上升,研究并發(fā)掘肥胖與癌癥之間的關(guān)系,對(duì)于未來癌癥的預(yù)防和治療研究至關(guān)重要。
一直以來,肥胖被視為誘發(fā)癌癥的主要危險(xiǎn)因素,以往關(guān)于肥胖和癌癥的研究主要集中在腫瘤內(nèi)在效應(yīng)或內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)軸上,但機(jī)體代謝差異如何改變腫瘤微環(huán)境和影響抗腫瘤免疫尚不清楚。
揭開肥胖與癌癥的“勾當(dāng)”
在此項(xiàng)工作中,研究人員為揭示肥胖對(duì)患有不同類型癌癥(肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、和黑色素瘤等)小鼠的影響,分別為不同組的小鼠提供高脂肪飲食(high-fat diet,HFD)和對(duì)照飲食(control diet,CD),其中高脂肪飲食可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)肥胖癥狀和其它與肥胖相關(guān)的變化,并觀察了腫瘤微環(huán)境(包括腫瘤內(nèi)部及其周圍環(huán)境)的不同細(xì)胞類型和分子。
結(jié)果顯示,高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖會(huì)損害小鼠腫瘤微環(huán)境中 CD8+ T 細(xì)胞的功能,加速腫瘤的生長(zhǎng),阻斷這種與脂肪相關(guān)的代謝重新“設(shè)計(jì)”可以顯著降低被動(dòng)接受高脂肪飲食的小鼠體內(nèi)的腫瘤體積,提高抗腫瘤免疫能力。
圖|高脂肪飲食抑制了腫瘤內(nèi) CD8+ T 細(xì)胞的增殖和活性。A. 實(shí)驗(yàn)設(shè)置示意圖,小鼠結(jié)腸癌模型 MC38;B-L. 流式細(xì)胞術(shù)分析(用于對(duì)懸浮于流體中的微小顆粒進(jìn)行計(jì)數(shù)和分選)分析結(jié)果;M、N. 量化腫瘤中 CD8+ 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(CD8+ TILs)的 GZMB 表達(dá)。
論文作者之一、哈佛醫(yī)學(xué)院比較病理學(xué)“George Fabyan”教授、Blavatnik 研究所免疫學(xué)系主任 Arlene Sharpe 表示,盡管癌癥免疫療法對(duì)患者的生活產(chǎn)生了巨大的影響,但并不是每個(gè)人都能從中受益。
“我們現(xiàn)在知道,T 細(xì)胞和癌細(xì)胞之間有一場(chǎng)新陳代謝的拉鋸戰(zhàn)(metabolic tug-of-war),究竟誰輸誰贏,會(huì)隨著機(jī)體的肥胖程度而變化。我們的研究為探索這種相互作用提供了一個(gè)路線圖,從而幫助我們以新的方式思考癌癥免疫療法和聯(lián)合療法!
由于此前對(duì)人類癌癥的分析揭示了 CD8 + T 細(xì)胞標(biāo)志物的類似轉(zhuǎn)錄變化,因此未來有望開發(fā)出一種利用新陳代謝來改善癌癥免疫療法的干預(yù)措施。
此外,研究人員還發(fā)現(xiàn),與正常飲食的動(dòng)物相比,高脂肪飲食的動(dòng)物腫瘤生長(zhǎng)得更快,但這只是發(fā)生在具有免疫原性的腫瘤中,這些腫瘤可能含有大量免疫細(xì)胞,更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別,更有可能引發(fā)免疫反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明,與飲食相關(guān)的腫瘤生長(zhǎng)差異特別依賴于 CD8+ T 細(xì)胞的活性。但是,如果在實(shí)驗(yàn)中消除小鼠體內(nèi)的 CD8+ T 細(xì)胞后,飲食就對(duì)腫瘤生長(zhǎng)沒有影響。
更令人驚訝的是,高脂肪飲食只是減少了腫瘤微環(huán)境中 CD8+ T 細(xì)胞的數(shù)量,而機(jī)體其他部位的 CD8+ T 細(xì)胞數(shù)量卻并沒有減少。
而且,那些殘留在腫瘤微環(huán)境中的 CD8+ T 細(xì)胞,盡管它們的活性明顯降低了很多,但當(dāng)這些細(xì)胞被分離出來,并在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)時(shí),它們會(huì)重新具有正常的活性。這就表明,是腫瘤中的某些東西損害了 CD8+ T 細(xì)胞的功能。
研究人員還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非常明顯的矛盾:在肥胖動(dòng)物體內(nèi),盡管其他部位依然富含脂肪,但腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵的游離脂肪酸(細(xì)胞的主要燃料來源)卻已被耗盡。
這些“線索”促使研究人員繪制出了一份腫瘤中不同細(xì)胞類型在正常和高脂肪飲食條件下的代謝圖譜(metabolic atlas)。
分析顯示,癌細(xì)胞會(huì)針對(duì)機(jī)體脂肪含量的變化做出反應(yīng)。在高脂肪飲食下,為增加脂肪的攝取和利用,癌細(xì)胞會(huì)重新“設(shè)計(jì)”代謝功能,但 CD8+ T 細(xì)胞卻不能,這就導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的某些脂肪酸被耗盡,T 細(xì)胞因?yàn)槿狈@種必需的燃料而活性降低。
論文作者之一、Haigis 實(shí)驗(yàn)室的博士后 Alison Ringel 表示,脂肪酸這種“矛盾”式的消耗是這項(xiàng)研究最令人驚訝的發(fā)現(xiàn)之一!胺逝趾腿硇玛惔x可以改變腫瘤中不同細(xì)胞利用燃料的方式,這是一個(gè)非常令人興奮的發(fā)現(xiàn),我們的代謝圖譜允許我們解剖和更好地了解這些過程!
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