一代代藥王隕落,但EGFR靶點(diǎn)的黃金時(shí)代剛開(kāi)始
在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的爭(zhēng)奪戰(zhàn)中,EGFR靶點(diǎn)一直是兵家必爭(zhēng)之地。
全球約35%非小細(xì)胞肺癌患者由EGFR突變引起,EGFR-TKI(表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑)的問(wèn)世,為非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)了無(wú)限希望,也為藥企帶來(lái)了巨大效益。
然而,EGFR-TKI也有自己的弱點(diǎn)——耐藥性。從首款EGFR-TKI問(wèn)世至今20余年,其與耐藥性之間的斗爭(zhēng)一直未曾停止過(guò)。
為了應(yīng)對(duì)耐藥性問(wèn)題,EGFR-TKI從一代升級(jí)到二代再到三代,我們也隨之見(jiàn)證了一代代藥王的隕落。但EGFR也不是吃素的,EGFR基因不斷突變,耐藥性問(wèn)題持續(xù)存在。
如今,EGFR-TKI已經(jīng)進(jìn)入第四代爭(zhēng)奪戰(zhàn),但這或許仍不是終點(diǎn),因?yàn)槟退幮詥?wèn)題幾乎是所有小分子藥物的癥結(jié)。
藥物升級(jí)研發(fā)過(guò)程中,藥效提升與耐藥性始終并存,提升藥效并降低耐藥性是下一代新藥突圍的關(guān)鍵。目前,在攻克EGFR靶點(diǎn)的路上,PROTAC、雙抗、ADC等新興技術(shù)都已經(jīng)出發(fā)。
那么,在眾多的新技術(shù)中,誰(shuí)能攻下EGFR這座碉堡?
/ 01 /跨不過(guò)去的耐藥性門(mén)檻
EGFR蛋白是體內(nèi)細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì),由EGFR基因表達(dá)產(chǎn)生,也被稱(chēng)為“表皮生長(zhǎng)因子受體”。
研究顯示,在不少腫瘤中都出現(xiàn)了EGFR的過(guò)度表達(dá)、異常擴(kuò)增、突變。尤其在非小細(xì)胞肺癌中,更是經(jīng)常檢查到過(guò)度表達(dá)和異常激活的EGFR。因此,EGFR成為了非小細(xì)胞肺癌治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
早在2002年,針對(duì)該靶點(diǎn)研發(fā)的EGFR-TKI就已經(jīng)問(wèn)世,提高了非小細(xì)胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期,為患者帶來(lái)了福音。但EGFR-TKI也存在著一個(gè)不能忽視的問(wèn)題:患者在接受EGFR TKI治療10至14個(gè)月后,基本會(huì)出現(xiàn)耐藥性。
EGFR-TKI耐藥性出現(xiàn)的機(jī)制可分為三種:靶基因突變、旁路信號(hào)通路激活和組織學(xué)轉(zhuǎn)化。
其中,最常見(jiàn)的是T790M基因突變,約占所有亞型的50%。T790M突變會(huì)導(dǎo)致藥物不能與特定靶點(diǎn)結(jié)合,從而喪失治療效果。
為了解決這個(gè)問(wèn)題,研發(fā)人員對(duì)第一代EGFR-TKI進(jìn)行了針對(duì)性迭代,也就是第二代EGFR-TKI,但由于副作用較嚴(yán)重,應(yīng)用并不廣泛。
解決耐藥性未盡的事業(yè)交到了第三代EGFR-TKI手中,其能夠與位于ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合形成C797,有效阻斷T790M突變的活性。
在臨床試驗(yàn)中,以?shī)W希替尼、阿美替尼為代表的第三代EGFR-TKI,對(duì)T790M突變具有很強(qiáng)的親和力。對(duì)于患者而言,即便經(jīng)歷第一/二代EGFR TKI治療失敗后,三代EGFR-TKI仍然有效,后者基本統(tǒng)治EGFR基因突變治療領(lǐng)域。
從這個(gè)角度來(lái)說(shuō),EGFR-TKI是一代更比一代強(qiáng)。但是,第三代EGFR-TKI也沒(méi)能逃過(guò)耐藥性的宿命。
臨床顯示,平均20個(gè)月左右第三代EGFR-TKI就會(huì)出現(xiàn)耐藥性,主要原因是C797S突變。C797S突變同樣使得藥物難以與靶點(diǎn)相結(jié)合,從而失去抑制EGFR激活的效果,導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。
為了克服耐藥性問(wèn)題,正大天晴、貝達(dá)藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥、迪哲醫(yī)藥等藥企的第四代EGFR-TKI已經(jīng)在研發(fā)路上。這類(lèi)EGFR-TKI不與ATP結(jié)合位點(diǎn)作用,而是通過(guò)與變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合,以克服T790M和C797S突變帶來(lái)的耐藥性問(wèn)題。
那么,第四代EGFR-TKI能KO耐藥性問(wèn)題嗎?
目前看起來(lái)很難,EGFR-TKI的迭代速度,總是滯后于耐藥性的產(chǎn)生速度。換句話說(shuō),想要依靠打補(bǔ)丁式的藥物更新迭代,并不能成為EGFR耐藥性問(wèn)題的終極解決辦法。
歸根結(jié)底,耐藥性注定是小分子藥物難以突破的癥結(jié)。要想帶來(lái)更好的治療選擇,思路可能需要進(jìn)一步打開(kāi),依靠一些新興技術(shù)的手段。
/ 02 /越聚越多的潛力選手
新興的PROTAC(蛋白水解靶向嵌合體)技術(shù),就為EGFR耐藥問(wèn)題提供了一種可能的解決辦法。
與傳統(tǒng)小分子藥物不同,PROTAC藥物不需要與致病靶點(diǎn)緊密、長(zhǎng)時(shí)間結(jié)合,就能將致病靶點(diǎn)降解。致病靶點(diǎn)都消失了,耐藥性的問(wèn)題自然迎刃而解。
國(guó)內(nèi)方面,在EGFR PROTAC上布局的藥企并不多。1月4日,海思科HSK40118申報(bào)臨床,成為國(guó)內(nèi)首家申報(bào)EGFR PROTAC臨床的國(guó)內(nèi)藥企。此外,去年4月,百濟(jì)神州曾公布了EGFR PROTAC專(zhuān)利。
海外方面,C4 Therapeutics 在EGFR PROTAC布局較為靠前,其CFT8919已經(jīng)申報(bào)臨床。臨床前數(shù)據(jù)顯示,CFT8919能夠針對(duì)多種EGFR突變類(lèi)型顯示療效,包括L858R、T790M、C797S以及罕見(jiàn)EGFR突變等。具體來(lái)說(shuō),CFT8919給藥后有高達(dá)85%的突變體EGFR在腫瘤中被降解。
不過(guò),目前EGFR PROTAC藥物仍然處于早期臨床階段,最終其能否成功,真正成為EGFR耐藥問(wèn)題克星,還要交給時(shí)間去證明。
PROTAC之外,其他新興技術(shù)雖然無(wú)法徹底解決耐藥性問(wèn)題,但也能為EGFR-TKI耐藥患者提供多重選擇。
比如說(shuō)雙抗。EGFR耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制,除了上文所述的基因突變,還有MET、HER2、FGFR等旁路信號(hào)通路激活分布關(guān)系。理論上,如果能夠同時(shí)抑制多條信號(hào)通路,或許也能解決耐藥性問(wèn)題。
這就到了雙抗發(fā)揮作用的時(shí)候,強(qiáng)生是EGFR雙抗領(lǐng)域的先行者。2021年5月21日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)強(qiáng)生EGFR/cMET雙抗Amivantamab上市,用于治療EGFR外顯子20插入突變的非小細(xì)胞肺癌。
在名為CHRYSALIS-2的臨床試驗(yàn)中,Amivantamab聯(lián)合拉澤替尼加卡鉑和培美曲塞對(duì)于所有患者的客觀緩解為50%。值得注意的是,參加這項(xiàng)研究的患者中70%都是三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥患者。
這意味著,對(duì)于既往耐藥的患者,即便多種治療方案失敗,雙抗聯(lián)合療法也能發(fā)揮抗癌效果,想象空間極大。
基于此,不少?lài)?guó)內(nèi)玩家也積極布局EGFR雙抗。目前岸邁生物、貝達(dá)藥業(yè)、嘉和生物的EGFR/c-MET雙抗,已經(jīng)啟動(dòng)臨床。
此外,ADC技術(shù)也頗有潛力。ADC可以將高度特異性的EGFR單抗與細(xì)胞毒性藥物結(jié)合,精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)EGFR-TKI耐藥癌細(xì)胞的精準(zhǔn)攻擊。
國(guó)內(nèi),已有樂(lè)普生物、恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物等藥企布局EGFR ADC。
未來(lái),在多種技術(shù)路徑的共同作用下,曾經(jīng)難以跨越的耐藥性問(wèn)題或許也將變得有法可解。
/ 03 /誰(shuí)能占領(lǐng)至高點(diǎn)?
一直以來(lái),腫瘤藥物市場(chǎng)有著得肺癌者得天下的說(shuō)法。此言不虛,肺癌是全球發(fā)病率最高的癌種之一,患者規(guī)模群體龐大。據(jù)國(guó)際癌癥研究中心預(yù)計(jì),2021年全球新增肺癌患者227萬(wàn)人,中國(guó)新增患者95萬(wàn)。
而在爭(zhēng)奪肺癌市場(chǎng)的戰(zhàn)役中,必定少不了EGFR這一關(guān)鍵靶點(diǎn)的爭(zhēng)奪。針對(duì)這一細(xì)分突變的患者數(shù)量也不在少數(shù)。
具體來(lái)說(shuō),肺癌中非小細(xì)胞肺癌占到了85%,其中又有35%是由EGFR突變引起。在國(guó)內(nèi),EGFR突變引起的非小細(xì)胞肺癌比例會(huì)更高,約為50%。
與之相對(duì)應(yīng)的是EGFR-TKI領(lǐng)域廣袤的想象空間。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù),中國(guó)2020年EGFR-TKI市場(chǎng)規(guī)模達(dá)108億元,到2025年這一數(shù)字將增長(zhǎng)至368億元。
事實(shí)上,EGFR-TKI的造富能力一直是有目共睹。
過(guò)去,最為人稱(chēng)道的案例便是貝達(dá)藥業(yè)。在國(guó)內(nèi)藥企還醉心于仿制藥研發(fā)式,貝達(dá)藥業(yè)通過(guò)對(duì)第一代EGFR-TKI吉非替尼結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造,研發(fā)出?颂婺。
2011年,首個(gè)國(guó)產(chǎn)第一代EGFR-TKI?颂婺岢晒ι鲜,在隨后的十年里?颂婺釣樨愡_(dá)藥業(yè)帶來(lái)了百億營(yíng)收。
如今,雖然第一/二代EGFR抑制劑增長(zhǎng)乏力,但是第三代EGFR-TKI抑制劑表現(xiàn)仍然強(qiáng)勁。就拿奧希替尼來(lái)說(shuō),2021年其為阿斯利康帶來(lái)了50億美元的收入。
不過(guò),三代EGFR-TKI市場(chǎng)已經(jīng)極度內(nèi)卷,目前已有阿斯利康、翰森制藥、艾力斯三家公司的三代產(chǎn)品上市。此外,還有多款產(chǎn)品申請(qǐng)上市。在這種情況下,再加入三代EGFR-TKI的競(jìng)爭(zhēng),想象空間有限。
這并不意味著,EGFR靶點(diǎn)的想象空間到了盡頭。正如上文所說(shuō),不管是幾代EGFR-TKI抑制劑,耐藥性都是它們共同的痛。如果有一家藥企能夠攻破EGFR耐藥性問(wèn)題,為患者提供更好的治療效果,那么,基于龐大的非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng),回報(bào)自然將是極其豐厚的。
實(shí)際上,藥物升級(jí)過(guò)程中,藥效提升與耐藥性始終并存,提升藥效并降低耐藥性是下一代新藥突圍的關(guān)鍵。然而,攻克EGFR耐藥性問(wèn)題并非易事,自第一代EGFR-TKI問(wèn)世至今的20余年,藥企從來(lái)都沒(méi)有放棄過(guò),但迄今為止,所有的勝利都是短暫的。
不過(guò),夢(mèng)想總還是要有的,萬(wàn)一實(shí)現(xiàn)了呢?
原文標(biāo)題 : 一代代藥王隕落,但EGFR靶點(diǎn)的黃金時(shí)代剛開(kāi)始
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