在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，EGFR靶點(diǎn)一直是兵家必爭(zhēng)之地。

全球約35％非小細(xì)胞肺癌患者由EGFR突變引起，EGFR－TKI（表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑）的問(wèn)世，為非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)了無(wú)限希望，也為藥企帶來(lái)了巨大效益。

然而，EGFR－TKI也有自己的弱點(diǎn)——耐藥性。從首款EGFR－TKI問(wèn)世至今20余年，其與耐藥性之間的斗爭(zhēng)一直未曾停止過(guò)。

為了應(yīng)對(duì)耐藥性問(wèn)題，EGFR－TKI從一代升級(jí)到二代再到三代，我們也隨之見(jiàn)證了一代代藥王的隕落。但EGFR也不是吃素的，EGFR基因不斷突變，耐藥性問(wèn)題持續(xù)存在。

如今，EGFR－TKI已經(jīng)進(jìn)入第四代爭(zhēng)奪戰(zhàn)，但這或許仍不是終點(diǎn)，因?yàn)槟退幮詥?wèn)題幾乎是所有小分子藥物的癥結(jié)。

藥物升級(jí)研發(fā)過(guò)程中，藥效提升與耐藥性始終并存，提升藥效并降低耐藥性是下一代新藥突圍的關(guān)鍵。目前，在攻克EGFR靶點(diǎn)的路上，PROTAC、雙抗、ADC等新興技術(shù)都已經(jīng)出發(fā)。

那么，在眾多的新技術(shù)中，誰(shuí)能攻下EGFR這座碉堡？

／ 01 ／跨不過(guò)去的耐藥性門(mén)檻

EGFR蛋白是體內(nèi)細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)，由EGFR基因表達(dá)產(chǎn)生，也被稱(chēng)為“表皮生長(zhǎng)因子受體”。

研究顯示，在不少腫瘤中都出現(xiàn)了EGFR的過(guò)度表達(dá)、異常擴(kuò)增、突變。尤其在非小細(xì)胞肺癌中，更是經(jīng)常檢查到過(guò)度表達(dá)和異常激活的EGFR。因此，EGFR成為了非小細(xì)胞肺癌治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

早在2002年，針對(duì)該靶點(diǎn)研發(fā)的EGFR－TKI就已經(jīng)問(wèn)世，提高了非小細(xì)胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，為患者帶來(lái)了福音。但EGFR－TKI也存在著一個(gè)不能忽視的問(wèn)題：患者在接受EGFR TKI治療10至14個(gè)月后，基本會(huì)出現(xiàn)耐藥性。

EGFR－TKI耐藥性出現(xiàn)的機(jī)制可分為三種：靶基因突變、旁路信號(hào)通路激活和組織學(xué)轉(zhuǎn)化。

其中，最常見(jiàn)的是T790M基因突變，約占所有亞型的50％。T790M突變會(huì)導(dǎo)致藥物不能與特定靶點(diǎn)結(jié)合，從而喪失治療效果。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，研發(fā)人員對(duì)第一代EGFR－TKI進(jìn)行了針對(duì)性迭代，也就是第二代EGFR－TKI，但由于副作用較嚴(yán)重，應(yīng)用并不廣泛。

解決耐藥性未盡的事業(yè)交到了第三代EGFR－TKI手中，其能夠與位于ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合形成C797，有效阻斷T790M突變的活性。

在臨床試驗(yàn)中，以?shī)W希替尼、阿美替尼為代表的第三代EGFR－TKI，對(duì)T790M突變具有很強(qiáng)的親和力。對(duì)于患者而言，即便經(jīng)歷第一／二代EGFR TKI治療失敗后，三代EGFR－TKI仍然有效，后者基本統(tǒng)治EGFR基因突變治療領(lǐng)域。

從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，EGFR－TKI是一代更比一代強(qiáng)。但是，第三代EGFR－TKI也沒(méi)能逃過(guò)耐藥性的宿命。

臨床顯示，平均20個(gè)月左右第三代EGFR－TKI就會(huì)出現(xiàn)耐藥性，主要原因是C797S突變。C797S突變同樣使得藥物難以與靶點(diǎn)相結(jié)合，從而失去抑制EGFR激活的效果，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。

為了克服耐藥性問(wèn)題，正大天晴、貝達(dá)藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥、迪哲醫(yī)藥等藥企的第四代EGFR－TKI已經(jīng)在研發(fā)路上。這類(lèi)EGFR－TKI不與ATP結(jié)合位點(diǎn)作用，而是通過(guò)與變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，以克服T790M和C797S突變帶來(lái)的耐藥性問(wèn)題。

那么，第四代EGFR－TKI能KO耐藥性問(wèn)題嗎？

目前看起來(lái)很難，EGFR－TKI的迭代速度，總是滯后于耐藥性的產(chǎn)生速度。換句話說(shuō)，想要依靠打補(bǔ)丁式的藥物更新迭代，并不能成為EGFR耐藥性問(wèn)題的終極解決辦法。

歸根結(jié)底，耐藥性注定是小分子藥物難以突破的癥結(jié)。要想帶來(lái)更好的治療選擇，思路可能需要進(jìn)一步打開(kāi)，依靠一些新興技術(shù)的手段。

／ 02 ／越聚越多的潛力選手

新興的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）技術(shù)，就為EGFR耐藥問(wèn)題提供了一種可能的解決辦法。

與傳統(tǒng)小分子藥物不同，PROTAC藥物不需要與致病靶點(diǎn)緊密、長(zhǎng)時(shí)間結(jié)合，就能將致病靶點(diǎn)降解。致病靶點(diǎn)都消失了，耐藥性的問(wèn)題自然迎刃而解。

國(guó)內(nèi)方面，在EGFR PROTAC上布局的藥企并不多。1月4日，海思科HSK40118申報(bào)臨床，成為國(guó)內(nèi)首家申報(bào)EGFR PROTAC臨床的國(guó)內(nèi)藥企。此外，去年4月，百濟(jì)神州曾公布了EGFR PROTAC專(zhuān)利。

海外方面，C4 Therapeutics 在EGFR PROTAC布局較為靠前，其CFT8919已經(jīng)申報(bào)臨床。臨床前數(shù)據(jù)顯示，CFT8919能夠針對(duì)多種EGFR突變類(lèi)型顯示療效，包括L858R、T790M、C797S以及罕見(jiàn)EGFR突變等。具體來(lái)說(shuō)，CFT8919給藥后有高達(dá)85％的突變體EGFR在腫瘤中被降解。

不過(guò)，目前EGFR PROTAC藥物仍然處于早期臨床階段，最終其能否成功，真正成為EGFR耐藥問(wèn)題克星，還要交給時(shí)間去證明。

PROTAC之外，其他新興技術(shù)雖然無(wú)法徹底解決耐藥性問(wèn)題，但也能為EGFR－TKI耐藥患者提供多重選擇。

比如說(shuō)雙抗。EGFR耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制，除了上文所述的基因突變，還有MET、HER2、FGFR等旁路信號(hào)通路激活分布關(guān)系。理論上，如果能夠同時(shí)抑制多條信號(hào)通路，或許也能解決耐藥性問(wèn)題。

這就到了雙抗發(fā)揮作用的時(shí)候，強(qiáng)生是EGFR雙抗領(lǐng)域的先行者。2021年5月21日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)強(qiáng)生EGFR／cMET雙抗Amivantamab上市，用于治療EGFR外顯子20插入突變的非小細(xì)胞肺癌。

在名為CHRYSALIS－2的臨床試驗(yàn)中，Amivantamab聯(lián)合拉澤替尼加卡鉑和培美曲塞對(duì)于所有患者的客觀緩解為50％。值得注意的是，參加這項(xiàng)研究的患者中70％都是三代EGFR－TKI奧希替尼耐藥患者。

這意味著，對(duì)于既往耐藥的患者，即便多種治療方案失敗，雙抗聯(lián)合療法也能發(fā)揮抗癌效果，想象空間極大。

基于此，不少?lài)?guó)內(nèi)玩家也積極布局EGFR雙抗。目前岸邁生物、貝達(dá)藥業(yè)、嘉和生物的EGFR／c－MET雙抗，已經(jīng)啟動(dòng)臨床。

此外，ADC技術(shù)也頗有潛力。ADC可以將高度特異性的EGFR單抗與細(xì)胞毒性藥物結(jié)合，精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)EGFR－TKI耐藥癌細(xì)胞的精準(zhǔn)攻擊。

國(guó)內(nèi)，已有樂(lè)普生物、恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物等藥企布局EGFR ADC。

未來(lái)，在多種技術(shù)路徑的共同作用下，曾經(jīng)難以跨越的耐藥性問(wèn)題或許也將變得有法可解。

／ 03 ／誰(shuí)能占領(lǐng)至高點(diǎn)？

一直以來(lái)，腫瘤藥物市場(chǎng)有著得肺癌者得天下的說(shuō)法。此言不虛，肺癌是全球發(fā)病率最高的癌種之一，患者規(guī)模群體龐大。據(jù)國(guó)際癌癥研究中心預(yù)計(jì)，2021年全球新增肺癌患者227萬(wàn)人，中國(guó)新增患者95萬(wàn)。

而在爭(zhēng)奪肺癌市場(chǎng)的戰(zhàn)役中，必定少不了EGFR這一關(guān)鍵靶點(diǎn)的爭(zhēng)奪。針對(duì)這一細(xì)分突變的患者數(shù)量也不在少數(shù)。

具體來(lái)說(shuō)，肺癌中非小細(xì)胞肺癌占到了85％，其中又有35％是由EGFR突變引起。在國(guó)內(nèi)，EGFR突變引起的非小細(xì)胞肺癌比例會(huì)更高，約為50％。

與之相對(duì)應(yīng)的是EGFR－TKI領(lǐng)域廣袤的想象空間。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，中國(guó)2020年EGFR－TKI市場(chǎng)規(guī)模達(dá)108億元，到2025年這一數(shù)字將增長(zhǎng)至368億元。

事實(shí)上，EGFR－TKI的造富能力一直是有目共睹。

過(guò)去，最為人稱(chēng)道的案例便是貝達(dá)藥業(yè)。在國(guó)內(nèi)藥企還醉心于仿制藥研發(fā)式，貝達(dá)藥業(yè)通過(guò)對(duì)第一代EGFR－TKI吉非替尼結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，研發(fā)出�？颂婺�。

2011年，首個(gè)國(guó)產(chǎn)第一代EGFR－TKI�？颂婺岢晒ι鲜�，在隨后的十年里�？颂婺釣樨愡_(dá)藥業(yè)帶來(lái)了百億營(yíng)收。

如今，雖然第一／二代EGFR抑制劑增長(zhǎng)乏力，但是第三代EGFR－TKI抑制劑表現(xiàn)仍然強(qiáng)勁。就拿奧希替尼來(lái)說(shuō)，2021年其為阿斯利康帶來(lái)了50億美元的收入。

不過(guò)，三代EGFR－TKI市場(chǎng)已經(jīng)極度內(nèi)卷，目前已有阿斯利康、翰森制藥、艾力斯三家公司的三代產(chǎn)品上市。此外，還有多款產(chǎn)品申請(qǐng)上市。在這種情況下，再加入三代EGFR－TKI的競(jìng)爭(zhēng)，想象空間有限。

這并不意味著，EGFR靶點(diǎn)的想象空間到了盡頭。正如上文所說(shuō)，不管是幾代EGFR－TKI抑制劑，耐藥性都是它們共同的痛。如果有一家藥企能夠攻破EGFR耐藥性問(wèn)題，為患者提供更好的治療效果，那么，基于龐大的非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)，回報(bào)自然將是極其豐厚的。

實(shí)際上，藥物升級(jí)過(guò)程中，藥效提升與耐藥性始終并存，提升藥效并降低耐藥性是下一代新藥突圍的關(guān)鍵。然而，攻克EGFR耐藥性問(wèn)題并非易事，自第一代EGFR－TKI問(wèn)世至今的20余年，藥企從來(lái)都沒(méi)有放棄過(guò)，但迄今為止，所有的勝利都是短暫的。

不過(guò)，夢(mèng)想總還是要有的，萬(wàn)一實(shí)現(xiàn)了呢？

       原文標(biāo)題 : 一代代藥王隕落，但EGFR靶點(diǎn)的黃金時(shí)代剛開(kāi)始