文/陳根

今年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎頒給了卡塔琳·卡里科和德魯·魏斯曼，表彰他們在核苷酸堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，這一發(fā)現(xiàn)掃清了mRNA疫苗從理論到應(yīng)用道路上的最大障礙，讓mRNA疫苗的開發(fā)成為可能。

在抗擊新冠疫情的過程中，mRNA疫苗發(fā)揮了巨大作用，為人類度過疫情立下了汗馬功勞，于是就有了獲獎理由中的那句“對于新冠大流行期間，針對病毒的mRNA疫苗的快速研發(fā)至關(guān)重要”。

mRNA新冠疫苗的加速問世為人類帶來了更多的健康保障，但其實(shí)，這只是mRNA疫苗巨大潛能的冰山一角。除了在預(yù)防傳染性疾病中的作用，mRNA疫苗還有著另一個誘人的應(yīng)用場景：癌癥疫苗。從抗疫到抗癌，今天，mRNA疫苗的癌癥治療之路，走到哪了？斬獲諾獎后，mRNA疫苗何時能攻克癌癥？

mRNA疫苗是如何抗癌的？

傳統(tǒng)疫苗也好，mRNA疫苗也好，所有的疫苗，原理都是一樣的，那就是：讓我們的免疫系統(tǒng)能夠首次接觸，并且“識別”病原體的外貌特征，同時產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)，這樣一來，當(dāng)真正的病原體入侵我們?nèi)梭w時，免疫系統(tǒng)就能憑借記憶快速做出免疫反應(yīng)。

而這些能夠引導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生記憶的病原體的外貌特征就是抗原，大多數(shù)抗原都是蛋白質(zhì)。因此，疫苗研發(fā)的核心就在于如何快速生產(chǎn)出病原體表面最具代表性的蛋白質(zhì)，并確保這些蛋白質(zhì)在體內(nèi)能夠穩(wěn)定存在，以便免疫系統(tǒng)有足夠時間“記住”它們。

過去，由于科學(xué)技術(shù)的限制，科學(xué)家們只能依靠培養(yǎng)病原體來獲取這些關(guān)鍵的蛋白質(zhì)（抗原），或者在實(shí)驗(yàn)室體外合成這些抗原，然后將它們引入人體內(nèi)。比如最傳統(tǒng)的滅活疫苗，原材料就是病毒本身，再通過物理或者化學(xué)方法將病毒的蛋白質(zhì)凝固，去除病毒感染活性再注入人體，然后讓我們的免疫系統(tǒng)能識別病毒的外貌特征。

但對于傳統(tǒng)疫苗技術(shù)來說，體外合成抗原一方面需要一定的時間和技術(shù)，因?yàn)樗鼈冃枰�精確地模擬病原體表面的特征。另一方面，一旦這些合成抗原進(jìn)入人體，它們可能會受到生物降解的影響，從而減弱免疫反應(yīng)的持久性。

而新一代疫苗，改變了傳統(tǒng)疫苗的思路，導(dǎo)入的不再是蛋白質(zhì)抗原，而是制造蛋白質(zhì)抗原的核酸。核酸也就是人體的遺傳物質(zhì)，核酸分為脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），科學(xué)家的思路也很簡單，既然體外生產(chǎn)蛋白質(zhì)這么難，那為什么不直接根據(jù)需要制造核酸，再注入人體，讓人體來生產(chǎn)能夠產(chǎn)生免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)？這樣一來，人體細(xì)胞就可以源源不斷地生產(chǎn)出這種蛋白質(zhì)抗原，從而解決了疫苗降解的難題。

科學(xué)家一開始開發(fā)的是DNA疫苗，因?yàn)镈NA是最基本的遺傳物質(zhì)，而且DNA分子不容易被降解，能夠在人體細(xì)胞內(nèi)存活很長的時間。但DNA疫苗的問題在于作用時間較長，需要人體細(xì)胞先將其轉(zhuǎn)錄成“信使核糖核酸”（mRNA），再由mRNA來指導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的核糖體，才能生產(chǎn)出蛋白質(zhì)。因?yàn)橹虚g步驟太多，任何一步出了差錯都不行，這就導(dǎo)致DNA疫苗進(jìn)展緩慢。

于是有科學(xué)家想到，為什么不直接導(dǎo)入mRNA呢？這樣不就可以快速生產(chǎn)出蛋白質(zhì)了嗎？基于這種設(shè)想誕生的就是mRNA疫苗。mRNA疫苗比DNA疫苗效率更高，因?yàn)?span style="font-size: 16px; font-family: 微軟雅黑, 'Microsoft YaHei';">mRNA無需進(jìn)入細(xì)胞核就可以發(fā)揮功能，而DNA需要先入核，然后轉(zhuǎn)錄成mRNA。并且，mRNA不會插入基因組，更具有安全性。

相較于傳統(tǒng)疫苗，mRNA疫苗優(yōu)勢就更加明顯了。有一句話，說沒有蛋白質(zhì)就沒有生命，事實(shí)也確實(shí)如此，任何生命活動都離不開蛋白質(zhì)，有些蛋白質(zhì)能逆轉(zhuǎn)罕見疾病，有些可以修復(fù)受損心臟組織，還有一些蛋白質(zhì)可以治療癌癥。

理論上，mRNA可以編碼出所有我們想要的蛋白質(zhì)，而且很容易通過體外轉(zhuǎn)錄過程合成。既快速，又廉價。這對于癌癥治療來說也是同樣的道理，也就是說，如果我們能找到治療癌癥的蛋白質(zhì)，那么我們只要注入相應(yīng)的mRNA，豈不是就能治療癌癥了。順著這一思路，mRNA癌癥疫苗誕生了。

mRNA癌癥疫苗的發(fā)展

當(dāng)然，mRNA癌癥疫苗能夠發(fā)展起來，離不開今年兩位諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)得主的貢獻(xiàn)。

我們要知道RNA是單鏈結(jié)構(gòu)，所以本身就很容易被破壞，mRNA也不例外，在人體內(nèi)的半衰期大概也就10小時，最重要的是人體免疫系統(tǒng)一旦發(fā)現(xiàn)外來源就會立刻把它消滅。因此，任何基于mRNA的疫苗必須得想辦法“騙過”免疫系統(tǒng)，才能進(jìn)入人體細(xì)胞并行使功能。

兩位諾獎得主的最大功勞就是找出了導(dǎo)致外來mRNA分子被免疫系統(tǒng)排斥的原因，并且讓這個問題得到圓滿解決。

卡塔琳·卡里科和德魯·魏斯曼在2005年的時候發(fā)現(xiàn)，修改mRNA天然尿苷上的堿基使其變成假尿苷，就能讓人工合成的mRNA躲過免疫系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮功效。這樣一來，mRNA疫苗技術(shù)在理論框架上就不存在問題了，于是有更多眼光如炬的科學(xué)家加入了相關(guān)技術(shù)的研發(fā)工作。其中，傳染性疾病與癌癥，則成為了最受關(guān)注的兩大熱點(diǎn)方向。

腫瘤細(xì)胞的突變會產(chǎn)生新抗原，由于這些新抗原通常只存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)，因此它們成為了開發(fā)癌癥疫苗的有效靶點(diǎn)。mRNA治療癌癥的基本原理就是，利用mRNA快速表達(dá)癌癥的抗原，產(chǎn)生抗體后殺死體內(nèi)的癌細(xì)胞。

具體來看，當(dāng)mRNA癌癥疫苗進(jìn)入人體細(xì)胞時，人體免疫系統(tǒng)就開始工作了。這種疫苗首先會指示人體細(xì)胞產(chǎn)生蛋白質(zhì)，只要這些蛋白質(zhì)存在于完整的病毒或腫瘤細(xì)胞中時，就能夠被樹突細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞識別出來，呈遞給T細(xì)胞，開啟免疫反應(yīng)。

1998年，首個癌癥mRNA療法臨床試驗(yàn)就已經(jīng)在乳腺癌患者中開展，到現(xiàn)在已經(jīng)有20余個進(jìn)行中的癌癥mRNA療法臨床試驗(yàn)，囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等諸多癌種，其中一些已經(jīng)取得了很好的療效：

比如，Gritstone公司的個性化mRNA疫苗聯(lián)合伊匹單抗治療MSS結(jié)直腸癌，已讓6位難治性患者獲得分子學(xué)緩解，中位生存期超22個月，是無反應(yīng)者的兩倍；Moderna公司的個性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940與K藥聯(lián)合治療黑色素瘤，相比K藥降低了患者44%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)，該療法已獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定；針對癌胚抗原（CEA）的mRNA疫苗AVX701治療結(jié)直腸癌，III期患者和IV期患者的五年生存率分別達(dá)到75%和17%。

今年，《自然》雜志的一項(xiàng)重磅研究更是向致命的“癌癥之王”胰腺癌發(fā)起了挑戰(zhàn)。胰腺癌的新抗原表達(dá)水平很低，因此目前的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）對胰腺癌的療效極為有限。

在這項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了可編碼數(shù)十種新抗原的mRNA疫苗，以增強(qiáng)胰腺癌患者免疫系統(tǒng)對新抗原的反應(yīng)，讓T細(xì)胞更容易擊殺癌細(xì)胞�；颊咴诮邮苊庖忒煼ㄅc化療聯(lián)合治療的同時，注射了mRNA癌癥疫苗，結(jié)果大約有一半的患者會對癌癥疫苗產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，并且在18個月的隨訪期沒有復(fù)發(fā)。

mRNA疫苗何時能攻克癌癥？

mRNA疫苗不僅展現(xiàn)出治療癌癥的潛力，更能夠個性化地治療癌癥。

究其原因，由于不同患者的腫瘤具有各自獨(dú)特的抗原特征，因此，基于這一特征的個體化癌癥疫苗就成為了重點(diǎn)研發(fā)方向。研究人員從患者身上采集組織樣本，利用基因組測序等手段從患者的腫瘤細(xì)胞中找到新抗原，并且根據(jù)新抗原序列合成mRNA，作為疫苗注射至患者體內(nèi)。這些疫苗可以特異性靶向多種新抗原，激發(fā)對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

目前，數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)很大程度上推動了mRNA癌癥疫苗的研發(fā)進(jìn)程，但還是面臨不少的挑戰(zhàn)和難題。mRNA癌癥疫苗的一個主要目標(biāo)是教導(dǎo)免疫系統(tǒng)識別和攻擊腫瘤細(xì)胞，而不會損害正常細(xì)胞。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，疫苗需要能夠識別腫瘤特異性突變。然而，識別這些突變并不容易，因?yàn)樗鼈冊诓煌�的癌癥患者之間和甚至同一患者的不同病灶之間都可能不同。

除了腫瘤特異性突變，癌癥細(xì)胞還可能具有不一致的序列，這些序列與正常細(xì)胞有所不同。這些不一致的序列也是潛在的免疫目標(biāo)，但同樣需要開發(fā)特定的方法來識別和利用它們。

當(dāng)前，mRNA癌癥疫苗還不能做到識別腫瘤特異性突變，也不能識別不一致序列。如何優(yōu)化mRNA癌癥疫苗功能還是擺在研究人員面前的一道難題。

并且，免疫系統(tǒng)通常會對自身的正常細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受性，以防止自身免疫疾病。然而，mRNA疫苗需要足夠的免疫刺激來攻擊腫瘤細(xì)胞，這可能會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊正常細(xì)胞。因此，研究人員需要開發(fā)方法來平衡免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，以確保安全性和有效性之間的平衡。

此外，mRNA疫苗仍未完全解決mRNA疫苗制備過程中的遞送、脫靶效應(yīng)和免疫原性等關(guān)鍵問題，尚需要持續(xù)優(yōu)化的生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵技術(shù)作為有力支撐。mRNA 真正實(shí)現(xiàn)落地，至少還要在三個方面取得突破。一是 mRNA 的批量合成和穩(wěn)定修飾（批量生產(chǎn)、提高穩(wěn)定性）。二是遞送技術(shù)的進(jìn)步，包括提高體內(nèi)轉(zhuǎn)染效率、保護(hù) mRNA 足夠穩(wěn)定以及靶向遞送。三是納米顆粒（遞送載體）的批量及高重復(fù)性生產(chǎn)、穩(wěn)定性提高。

當(dāng)然，無論是mRNA作為外源物質(zhì)的免疫原性，對不斷突變的癌細(xì)胞新抗原的識別能力，還是遞送問題中的挑戰(zhàn)，都需要全球研發(fā)人員持續(xù)探索基礎(chǔ)機(jī)制、優(yōu)化研發(fā)流程。

在研發(fā)mRNA癌癥疫苗時，科學(xué)家還在思考防患于未然的可能。大多數(shù)mRNA的癌癥疫苗是用于診療，而非預(yù)防性的疫苗。

不過，mRNA癌癥疫苗的未來是充滿希望的。雖然許多mRNA癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)仍處于早期研究階段，但該領(lǐng)域正在迅速發(fā)展。在不久的將來，或許能夠有更多mRNA癌癥疫苗被研發(fā)出來，mRNA癌癥疫苗的呈遞也能夠得到優(yōu)化，應(yīng)用于針對不同腫瘤的診療，延長患者的生命。

       原文標(biāo)題 : 陳根：mRNA疫苗的癌癥治療之路，走到哪了？