mRNA疫苗的癌癥治療之路,走到哪了?
文/陳根
今年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎頒給了卡塔琳·卡里科和德魯·魏斯曼,表彰他們在核苷酸堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn),這一發(fā)現(xiàn)掃清了mRNA疫苗從理論到應(yīng)用道路上的最大障礙,讓mRNA疫苗的開發(fā)成為可能。
在抗擊新冠疫情的過程中,mRNA疫苗發(fā)揮了巨大作用,為人類度過疫情立下了汗馬功勞,于是就有了獲獎理由中的那句“對于新冠大流行期間,針對病毒的mRNA疫苗的快速研發(fā)至關(guān)重要”。
mRNA新冠疫苗的加速問世為人類帶來了更多的健康保障,但其實(shí),這只是mRNA疫苗巨大潛能的冰山一角。除了在預(yù)防傳染性疾病中的作用,mRNA疫苗還有著另一個誘人的應(yīng)用場景:癌癥疫苗。從抗疫到抗癌,今天,mRNA疫苗的癌癥治療之路,走到哪了?斬獲諾獎后,mRNA疫苗何時能攻克癌癥?
mRNA疫苗是如何抗癌的?
傳統(tǒng)疫苗也好,mRNA疫苗也好,所有的疫苗,原理都是一樣的,那就是:讓我們的免疫系統(tǒng)能夠首次接觸,并且“識別”病原體的外貌特征,同時產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng),這樣一來,當(dāng)真正的病原體入侵我們?nèi)梭w時,免疫系統(tǒng)就能憑借記憶快速做出免疫反應(yīng)。
而這些能夠引導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生記憶的病原體的外貌特征就是抗原,大多數(shù)抗原都是蛋白質(zhì)。因此,疫苗研發(fā)的核心就在于如何快速生產(chǎn)出病原體表面最具代表性的蛋白質(zhì),并確保這些蛋白質(zhì)在體內(nèi)能夠穩(wěn)定存在,以便免疫系統(tǒng)有足夠時間“記住”它們。
過去,由于科學(xué)技術(shù)的限制,科學(xué)家們只能依靠培養(yǎng)病原體來獲取這些關(guān)鍵的蛋白質(zhì)(抗原),或者在實(shí)驗(yàn)室體外合成這些抗原,然后將它們引入人體內(nèi)。比如最傳統(tǒng)的滅活疫苗,原材料就是病毒本身,再通過物理或者化學(xué)方法將病毒的蛋白質(zhì)凝固,去除病毒感染活性再注入人體,然后讓我們的免疫系統(tǒng)能識別病毒的外貌特征。
但對于傳統(tǒng)疫苗技術(shù)來說,體外合成抗原一方面需要一定的時間和技術(shù),因?yàn)樗鼈冃枰_地模擬病原體表面的特征。另一方面,一旦這些合成抗原進(jìn)入人體,它們可能會受到生物降解的影響,從而減弱免疫反應(yīng)的持久性。
而新一代疫苗,改變了傳統(tǒng)疫苗的思路,導(dǎo)入的不再是蛋白質(zhì)抗原,而是制造蛋白質(zhì)抗原的核酸。核酸也就是人體的遺傳物質(zhì),核酸分為脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA),科學(xué)家的思路也很簡單,既然體外生產(chǎn)蛋白質(zhì)這么難,那為什么不直接根據(jù)需要制造核酸,再注入人體,讓人體來生產(chǎn)能夠產(chǎn)生免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)?這樣一來,人體細(xì)胞就可以源源不斷地生產(chǎn)出這種蛋白質(zhì)抗原,從而解決了疫苗降解的難題。
科學(xué)家一開始開發(fā)的是DNA疫苗,因?yàn)镈NA是最基本的遺傳物質(zhì),而且DNA分子不容易被降解,能夠在人體細(xì)胞內(nèi)存活很長的時間。但DNA疫苗的問題在于作用時間較長,需要人體細(xì)胞先將其轉(zhuǎn)錄成“信使核糖核酸”(mRNA),再由mRNA來指導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的核糖體,才能生產(chǎn)出蛋白質(zhì)。因?yàn)橹虚g步驟太多,任何一步出了差錯都不行,這就導(dǎo)致DNA疫苗進(jìn)展緩慢。
于是有科學(xué)家想到,為什么不直接導(dǎo)入mRNA呢?這樣不就可以快速生產(chǎn)出蛋白質(zhì)了嗎?基于這種設(shè)想誕生的就是mRNA疫苗。mRNA疫苗比DNA疫苗效率更高,因?yàn)?span style="font-size: 16px; font-family: 微軟雅黑, 'Microsoft YaHei';">mRNA無需進(jìn)入細(xì)胞核就可以發(fā)揮功能,而DNA需要先入核,然后轉(zhuǎn)錄成mRNA。并且,mRNA不會插入基因組,更具有安全性。
相較于傳統(tǒng)疫苗,mRNA疫苗優(yōu)勢就更加明顯了。有一句話,說沒有蛋白質(zhì)就沒有生命,事實(shí)也確實(shí)如此,任何生命活動都離不開蛋白質(zhì),有些蛋白質(zhì)能逆轉(zhuǎn)罕見疾病,有些可以修復(fù)受損心臟組織,還有一些蛋白質(zhì)可以治療癌癥。
理論上,mRNA可以編碼出所有我們想要的蛋白質(zhì),而且很容易通過體外轉(zhuǎn)錄過程合成。既快速,又廉價。這對于癌癥治療來說也是同樣的道理,也就是說,如果我們能找到治療癌癥的蛋白質(zhì),那么我們只要注入相應(yīng)的mRNA,豈不是就能治療癌癥了。順著這一思路,mRNA癌癥疫苗誕生了。
mRNA癌癥疫苗的發(fā)展
當(dāng)然,mRNA癌癥疫苗能夠發(fā)展起來,離不開今年兩位諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)得主的貢獻(xiàn)。
我們要知道RNA是單鏈結(jié)構(gòu),所以本身就很容易被破壞,mRNA也不例外,在人體內(nèi)的半衰期大概也就10小時,最重要的是人體免疫系統(tǒng)一旦發(fā)現(xiàn)外來源就會立刻把它消滅。因此,任何基于mRNA的疫苗必須得想辦法“騙過”免疫系統(tǒng),才能進(jìn)入人體細(xì)胞并行使功能。
兩位諾獎得主的最大功勞就是找出了導(dǎo)致外來mRNA分子被免疫系統(tǒng)排斥的原因,并且讓這個問題得到圓滿解決。
卡塔琳·卡里科和德魯·魏斯曼在2005年的時候發(fā)現(xiàn),修改mRNA天然尿苷上的堿基使其變成假尿苷,就能讓人工合成的mRNA躲過免疫系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮功效。這樣一來,mRNA疫苗技術(shù)在理論框架上就不存在問題了,于是有更多眼光如炬的科學(xué)家加入了相關(guān)技術(shù)的研發(fā)工作。其中,傳染性疾病與癌癥,則成為了最受關(guān)注的兩大熱點(diǎn)方向。
腫瘤細(xì)胞的突變會產(chǎn)生新抗原,由于這些新抗原通常只存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi),因此它們成為了開發(fā)癌癥疫苗的有效靶點(diǎn)。mRNA治療癌癥的基本原理就是,利用mRNA快速表達(dá)癌癥的抗原,產(chǎn)生抗體后殺死體內(nèi)的癌細(xì)胞。
具體來看,當(dāng)mRNA癌癥疫苗進(jìn)入人體細(xì)胞時,人體免疫系統(tǒng)就開始工作了。這種疫苗首先會指示人體細(xì)胞產(chǎn)生蛋白質(zhì),只要這些蛋白質(zhì)存在于完整的病毒或腫瘤細(xì)胞中時,就能夠被樹突細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞識別出來,呈遞給T細(xì)胞,開啟免疫反應(yīng)。
1998年,首個癌癥mRNA療法臨床試驗(yàn)就已經(jīng)在乳腺癌患者中開展,到現(xiàn)在已經(jīng)有20余個進(jìn)行中的癌癥mRNA療法臨床試驗(yàn),囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等諸多癌種,其中一些已經(jīng)取得了很好的療效:
比如,Gritstone公司的個性化mRNA疫苗聯(lián)合伊匹單抗治療MSS結(jié)直腸癌,已讓6位難治性患者獲得分子學(xué)緩解,中位生存期超22個月,是無反應(yīng)者的兩倍;Moderna公司的個性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940與K藥聯(lián)合治療黑色素瘤,相比K藥降低了患者44%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn),該療法已獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定;針對癌胚抗原(CEA)的mRNA疫苗AVX701治療結(jié)直腸癌,III期患者和IV期患者的五年生存率分別達(dá)到75%和17%。
今年,《自然》雜志的一項(xiàng)重磅研究更是向致命的“癌癥之王”胰腺癌發(fā)起了挑戰(zhàn)。胰腺癌的新抗原表達(dá)水平很低,因此目前的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)對胰腺癌的療效極為有限。
在這項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中,研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了可編碼數(shù)十種新抗原的mRNA疫苗,以增強(qiáng)胰腺癌患者免疫系統(tǒng)對新抗原的反應(yīng),讓T細(xì)胞更容易擊殺癌細(xì)胞;颊咴诮邮苊庖忒煼ㄅc化療聯(lián)合治療的同時,注射了mRNA癌癥疫苗,結(jié)果大約有一半的患者會對癌癥疫苗產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng),并且在18個月的隨訪期沒有復(fù)發(fā)。
mRNA疫苗何時能攻克癌癥?
mRNA疫苗不僅展現(xiàn)出治療癌癥的潛力,更能夠個性化地治療癌癥。
究其原因,由于不同患者的腫瘤具有各自獨(dú)特的抗原特征,因此,基于這一特征的個體化癌癥疫苗就成為了重點(diǎn)研發(fā)方向。研究人員從患者身上采集組織樣本,利用基因組測序等手段從患者的腫瘤細(xì)胞中找到新抗原,并且根據(jù)新抗原序列合成mRNA,作為疫苗注射至患者體內(nèi)。這些疫苗可以特異性靶向多種新抗原,激發(fā)對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。
目前,數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)很大程度上推動了mRNA癌癥疫苗的研發(fā)進(jìn)程,但還是面臨不少的挑戰(zhàn)和難題。mRNA癌癥疫苗的一個主要目標(biāo)是教導(dǎo)免疫系統(tǒng)識別和攻擊腫瘤細(xì)胞,而不會損害正常細(xì)胞。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),疫苗需要能夠識別腫瘤特異性突變。然而,識別這些突變并不容易,因?yàn)樗鼈冊诓煌陌┌Y患者之間和甚至同一患者的不同病灶之間都可能不同。
除了腫瘤特異性突變,癌癥細(xì)胞還可能具有不一致的序列,這些序列與正常細(xì)胞有所不同。這些不一致的序列也是潛在的免疫目標(biāo),但同樣需要開發(fā)特定的方法來識別和利用它們。
當(dāng)前,mRNA癌癥疫苗還不能做到識別腫瘤特異性突變,也不能識別不一致序列。如何優(yōu)化mRNA癌癥疫苗功能還是擺在研究人員面前的一道難題。
并且,免疫系統(tǒng)通常會對自身的正常細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受性,以防止自身免疫疾病。然而,mRNA疫苗需要足夠的免疫刺激來攻擊腫瘤細(xì)胞,這可能會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊正常細(xì)胞。因此,研究人員需要開發(fā)方法來平衡免疫系統(tǒng)的反應(yīng),以確保安全性和有效性之間的平衡。
此外,mRNA疫苗仍未完全解決mRNA疫苗制備過程中的遞送、脫靶效應(yīng)和免疫原性等關(guān)鍵問題,尚需要持續(xù)優(yōu)化的生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵技術(shù)作為有力支撐。mRNA 真正實(shí)現(xiàn)落地,至少還要在三個方面取得突破。一是 mRNA 的批量合成和穩(wěn)定修飾(批量生產(chǎn)、提高穩(wěn)定性)。二是遞送技術(shù)的進(jìn)步,包括提高體內(nèi)轉(zhuǎn)染效率、保護(hù) mRNA 足夠穩(wěn)定以及靶向遞送。三是納米顆粒(遞送載體)的批量及高重復(fù)性生產(chǎn)、穩(wěn)定性提高。
當(dāng)然,無論是mRNA作為外源物質(zhì)的免疫原性,對不斷突變的癌細(xì)胞新抗原的識別能力,還是遞送問題中的挑戰(zhàn),都需要全球研發(fā)人員持續(xù)探索基礎(chǔ)機(jī)制、優(yōu)化研發(fā)流程。
在研發(fā)mRNA癌癥疫苗時,科學(xué)家還在思考防患于未然的可能。大多數(shù)mRNA的癌癥疫苗是用于診療,而非預(yù)防性的疫苗。
不過,mRNA癌癥疫苗的未來是充滿希望的。雖然許多mRNA癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)仍處于早期研究階段,但該領(lǐng)域正在迅速發(fā)展。在不久的將來,或許能夠有更多mRNA癌癥疫苗被研發(fā)出來,mRNA癌癥疫苗的呈遞也能夠得到優(yōu)化,應(yīng)用于針對不同腫瘤的診療,延長患者的生命。
原文標(biāo)題 : 陳根:mRNA疫苗的癌癥治療之路,走到哪了?
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