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因CMC問(wèn)題,雙艾組合美國(guó)上市遇阻

對(duì)于恒瑞醫(yī)藥來(lái)說(shuō),與60億美元出海同步到來(lái)的,還有一個(gè)壞消息:雙艾組合在美國(guó)的上市申報(bào)遇到了困難。

5月17日,恒瑞醫(yī)藥海外合作伙伴Elevar 的母公司HLB,宣布收到FDA就卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼(“雙艾組合”)用于一線治療不可切除肝細(xì)胞癌(HCC)患者的新藥申請(qǐng)(NDA)發(fā)出的完整回復(fù)函(CRL)。

FDA在CRL中主要強(qiáng)調(diào)了兩項(xiàng)內(nèi)容:化學(xué)、制造和控制(CMC)問(wèn)題;對(duì)在俄羅斯和烏克蘭的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中心的檢查尚未完成。

也就是說(shuō),還需要整改生產(chǎn)問(wèn)題,重新提交上市申請(qǐng),雙艾組合才能進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。

根據(jù)HLB方面披露的信息,F(xiàn)DA未對(duì)雙艾組合的臨床數(shù)據(jù)提出異議擔(dān)憂。HLB公司CEO Jin Yang-gon在youtube上進(jìn)行了回應(yīng),其表示CRL提出的問(wèn)題并非根本性問(wèn)題,可以通過(guò)其他方法解決。

但進(jìn)度的延緩,依然給HLB帶來(lái)極大的壓力,公司股價(jià)應(yīng)聲暴跌30%,并且,其旗下多家子公司,包括HLB Life Science、HLB Therapeutics、HLB Biostep、HLB Pharma等均暴跌30%。

/ 01 / 雙艾組合上市遇阻

2023年5月17日,Elevar宣布,已向FDA提交了新藥上市申請(qǐng),將卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯(lián)用,一線治療不可切除肝細(xì)胞癌患者。

肝癌是個(gè)大賽道。根據(jù)GLOBOCAN 2020公布的數(shù)據(jù),肝癌為全球第六位高發(fā)腫瘤,死亡率高居第三。在患者群體不小的同時(shí),這一賽道的臨床未滿足需求也真實(shí)存在。

因此,藥企們打響了爭(zhēng)奪晚期肝癌治療的研發(fā)大戰(zhàn)。而在各種聯(lián)合療法成為腫瘤界趨勢(shì)后,靶向聯(lián)合免疫治療也為晚期肝癌治療打開(kāi)了思路,常見(jiàn)的組合是免疫檢查點(diǎn)抑制劑+抗血管生成靶向藥物。

雙艾組合便是這種組合。其中,阿帕替尼能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長(zhǎng),同時(shí)改善腫瘤微環(huán)境,增強(qiáng)PD-1響應(yīng)率,與PD-1聯(lián)用起到1+1>2的效果。

在臨床試驗(yàn)中,雙艾組合的協(xié)同作用也得到了證實(shí)。根據(jù)III期臨床研究結(jié)果,無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)與總生存期 (OS)兩個(gè)臨床終點(diǎn)都達(dá)到了陽(yáng)性結(jié)果。

具體來(lái)說(shuō),雙艾組合與索拉非尼的中位PFS分別為5.6個(gè)月對(duì)比3.7個(gè)月,疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了48%;而中位OS分別為22.1個(gè)月對(duì)比15.2個(gè)月,死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38%。

值得一提的是,22.1個(gè)月的總生存期,超越了經(jīng)典的聯(lián)合方案T+A(貝伐珠單抗+阿替利珠單抗)在IMbrave150 三期臨床試驗(yàn)的中位OS為19.2個(gè)月的記錄,打破了不可切除的肝癌領(lǐng)域三期臨床試驗(yàn)中的最長(zhǎng)生存期記錄。在安全性方面,雙艾組合不良反應(yīng)的發(fā)生率略高于索拉非尼。

臨床數(shù)據(jù)不錯(cuò)。3月36日,Elevar 的母公司HLB也曾發(fā)布消息稱(chēng),雙艾組合已經(jīng)完成了FDA新藥審查的終審。“這次審查FDA沒(méi)有提出任何導(dǎo)致新藥許可障礙或延遲的特殊問(wèn)題。因此,現(xiàn)在只留下了最后的許可程序,我們判斷對(duì)新藥許可的可能性和期待比以前高得多。”

在沒(méi)有意外的情況下,F(xiàn)DA將在5月31日作出審議。然而,意外終究還是出現(xiàn)了。5月17日,HLB宣布其與恒瑞醫(yī)藥,于上午6:54收到了FDA的CRL。

/ 02 / FDA質(zhì)疑恒瑞醫(yī)藥CMC

根據(jù)HLB的說(shuō)法,CRL中主要強(qiáng)調(diào)了兩個(gè)問(wèn)題。

其一是化學(xué)、制造和控制(CMC)問(wèn)題;其二是對(duì)在俄羅斯和烏克蘭的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中心的檢查尚未完成。

所謂CMC全稱(chēng)為Chemical Manufacturing and Control,包括生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究等,即藥學(xué)研究部分。也就是說(shuō),雙艾組合在產(chǎn)業(yè)化環(huán)節(jié)遇到了阻礙。

關(guān)于這一點(diǎn),根據(jù)Korea Biomedical Review報(bào)道,HLB表示恒瑞醫(yī)藥在CMC檢查期間面臨輕微的批評(píng),他們認(rèn)為這些問(wèn)題已經(jīng)得到了充分解決。然而,F(xiàn)DA似乎對(duì)江蘇對(duì)卡瑞利珠單抗生產(chǎn)過(guò)程的回應(yīng)不滿意。

雖然上述問(wèn)題得到解決后,雙艾組合依然有可能獲得批準(zhǔn),但監(jiān)管層面的不確定性讓市場(chǎng)產(chǎn)生憂慮。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),F(xiàn)DA的完整回應(yīng)函會(huì)將產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)的時(shí)間平均推遲14個(gè)月。

HLB公司CEO Jin Yang-gon表示,CRL是糾正和重新提交的指令,而不是拒絕。其表示,“我們非常接近讓新藥獲得批準(zhǔn)”。

然而,市場(chǎng)并不買(mǎi)賬。消息公布后,公司股價(jià)應(yīng)聲暴跌30%,并且,其旗下多家子公司,包括HLB Life Science、HLB Therapeutics、HLB Biostep、HLB Pharma等均暴跌30%。

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)環(huán)節(jié)諸多,不僅對(duì)研發(fā)速度有要求,更考驗(yàn)臨床研究、臨床數(shù)據(jù)分析和申報(bào)注冊(cè)、產(chǎn)業(yè)化等多個(gè)環(huán)節(jié),每個(gè)環(huán)節(jié)都事關(guān)成敗。

因CMC問(wèn)題而臨床研發(fā)、上市受阻的情況屢見(jiàn)不鮮。有數(shù)據(jù)顯示,F(xiàn)DA在2008-2017年期間的完整回應(yīng)函中,共計(jì)提出644個(gè)具體問(wèn)題,其中CMC相關(guān)問(wèn)題最為普遍,共出現(xiàn)125次,占總問(wèn)題30.4%。而這些問(wèn)題,又主要集中在biotech身上。

只是沒(méi)想到,恒瑞醫(yī)藥也“翻車(chē)”了。

圖片

       原文標(biāo)題 : 因CMC問(wèn)題,雙艾組合美國(guó)上市遇阻

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