在2000年出版的《劍橋世界食物史》（The Cambridge World History of Food）中，記載了一則軼事：1728年，意大利學(xué)者雅可布·貝卡利（Jacopo Beccari）宣布，發(fā)現(xiàn)白面粉中存在具有“動物物質(zhì)”全部特性的東西。他的處理方式，是將和好的生面團(tuán)在水中揉搓清洗，除去細(xì)小的白色淀粉顆粒，剩下的就是粘性的面筋團(tuán)，因?yàn)椴恢�道它是從哪兒來的，人們就以為它來自動物。貝卡利認(rèn)為，這些“動物物質(zhì)”成分使得小麥特別有營養(yǎng)。作為一個整體，面粉并沒有表現(xiàn)出動物物質(zhì)特性，這是因?yàn)榇罅康矸鄣拇嬖谘谏w了面筋的性質(zhì)。

貝卡利的這一在現(xiàn)代人看起來無比粗糙的研究，卻在無意中為后代人開啟了一扇通往微觀生命世界的大門。在一個世紀(jì)后的1838年，荷蘭醫(yī)生蓋里特·穆爾德（Gerritt Mulder）發(fā)表文章稱，他分析過的所有重要的“動物物質(zhì)”都具有相同的基本組成：40個碳原子，62個氫原子，10個氮原子和12個氧原子，可以簡單地表示為C40H62N10O12。這些“動物物質(zhì)”表現(xiàn)出不同的性質(zhì)，僅僅是因?yàn)橐栏接谒鼈兊牧蚧蛄自�子的個數(shù)。他以希臘海神普羅透斯（Proteus，具有預(yù)言能力，但會變換成各種形狀以逃避回答問題）為名，將其正式命名為“蛋白質(zhì)（protein）”。而經(jīng)過他的研究，初步認(rèn)定了蛋白質(zhì)是構(gòu)成動物和植物的基本物質(zhì)之一。

再往后的故事，如大家所知，20世紀(jì)人類開始從分子層面認(rèn)識和研究生命，除了DNA的秘密被揭曉，推動了生命科學(xué)領(lǐng)域的一次重大飛躍外，蛋白質(zhì)作為生命的物質(zhì)基礎(chǔ)、生命活動的主要承擔(dān)者的重要性也逐漸為科學(xué)家所發(fā)掘。而有關(guān)蛋白質(zhì)的研究，特別是關(guān)于其三維構(gòu)型的研究，在經(jīng)歷了很長一段時間緩慢的推進(jìn)之后，終于在21世紀(jì)的前二十年里，被AI一舉攻破，“AI蛋白質(zhì)折疊”成為生命科學(xué)領(lǐng)域乃至整個科學(xué)研究領(lǐng)域最重要的研究成果。

至此，一幅全新的生物經(jīng)濟(jì)畫卷在人們眼前逐漸展開：利用AI去設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)（而不是在自然界中挑選蛋白質(zhì)）、生產(chǎn)契合人類需求的蛋白質(zhì)產(chǎn)品，如藥物、食品、調(diào)味品、新材料、營養(yǎng)保健品、化妝品等，進(jìn)而推動現(xiàn)有以高污染、高耗能的化工原料為基礎(chǔ)的社會生產(chǎn)生活重心，向著新型的、綠色環(huán)保的、可持續(xù)發(fā)展的生物基社會轉(zhuǎn)變，成為當(dāng)下科學(xué)家和產(chǎn)業(yè)界孜孜不倦的追求。

再回到當(dāng)下，我們常說21世紀(jì)人類將航向兩個宇宙。一個宇宙向外，去往星空深處；一個宇宙向內(nèi)，去往生命科學(xué)的奧秘。近年來中國航空航天工程的快速崛起，再次打開了停滯許久的人類探索太空宇宙的大門，而這艘名為“AI蛋白質(zhì)折疊”的宇宙飛船，同樣由中國學(xué)者按下了起飛的按鈕，也已經(jīng)沖出了人類探索生命宇宙的大氣層。

時值年中，正是一個階段性回顧與總結(jié)的時間，我們不妨一起回望，它是從何而來，如何發(fā)射升空，未來還將駛向何方。

讓我們回到開端，去重新了解一個我們無比熟悉又異常陌生的事物：蛋白質(zhì)。

之所以說熟悉，是因?yàn)?ldquo;蛋白質(zhì)”在當(dāng)下這個生活條件富足的時代中，出現(xiàn)的頻次實(shí)在是太高了。各種關(guān)于飲食、保健的文章和視頻都會不停地告訴我們，某某產(chǎn)品中富含某種蛋白（質(zhì)），讓大家都知道蛋白質(zhì)是對身體十分重要的營養(yǎng)素。而說陌生，則是因?yàn)榇蠖鄶?shù)人對于蛋白質(zhì)的作用、價值乃至深層次的運(yùn)作機(jī)制其實(shí)不甚了解。

從生命科學(xué)的角度來說，蛋白質(zhì)是生命體內(nèi)四種主要大分子之一（另外三種分別是核酸、多糖和脂質(zhì)）。在生命體內(nèi)，DNA作為生命信息的載體，負(fù)責(zé)遺傳信息的存儲。圍繞它的研究、技術(shù)及應(yīng)用，構(gòu)成了20世紀(jì)人類生命科學(xué)領(lǐng)域最重大的進(jìn)步之一。而關(guān)于它的故事，從20世紀(jì)50年代雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，到當(dāng)下各種新興醫(yī)療技術(shù)的誕生，人們已經(jīng)不再陌生。

但大家不甚了解的是，遺傳信息需要通過轉(zhuǎn)錄和翻譯形成蛋白質(zhì)，才能在生命體中執(zhí)行各種功能。生長、發(fā)育、運(yùn)動、遺傳、繁殖等在內(nèi)的一切生命活動都離不開蛋白質(zhì)的參與，包括組成生命體、輸送各類物質(zhì)、抵御病毒、消化食物、提供能量、調(diào)節(jié)激素等，它也因此被稱作“生命的物質(zhì)基礎(chǔ)”和“生命活動的主要承擔(dān)者”。

那么，蛋白質(zhì)如何能夠發(fā)揮如此多的作用？

答案在于，蛋白質(zhì)擁有豐富而復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)決定了蛋白質(zhì)的功能。蛋白質(zhì)以氨基酸為基本組成單位，氨基酸的不同排列（即序列）以及在此基礎(chǔ)上的卷曲折疊，形成了特定的三維立體結(jié)構(gòu)，進(jìn)而執(zhí)行不同的功能。人類現(xiàn)在已知組成蛋白質(zhì)的氨基酸有20余種，如果它們可以以任意順序和長度鏈接、并折疊形成不同的蛋白質(zhì)，那么理論上可能存在的蛋白質(zhì)數(shù)量會達(dá)到約10^1300，比整個宇宙中的原子數(shù)量還要多很多倍，功能更是因此豐富而復(fù)雜。

換言之，理想的情況下，如果我們可以測清氨基酸在組成蛋白質(zhì)時折疊構(gòu)成的三維結(jié)構(gòu)，就可以了解清楚蛋白質(zhì)發(fā)揮什么作用和如何發(fā)揮作用，那將對人們理解生命運(yùn)行、探索生命奧秘發(fā)揮巨大的助益作用。更進(jìn)一步，如果人類可以在此基礎(chǔ)上對蛋白質(zhì)進(jìn)行設(shè)計(jì)、改造乃至創(chuàng)造自然界中尚不存在的蛋白質(zhì)，引導(dǎo)它發(fā)揮特定的功能，那更將會產(chǎn)生難以估量的價值。例如，在藥物研發(fā)領(lǐng)域，靶點(diǎn)、抗體藥、多肽類藥物、蛋白疫苗、融合蛋白藥物等都是蛋白質(zhì)，如果能夠設(shè)計(jì)出新穎的蛋白藥物，將會有更大的概率解決當(dāng)前人類遇見的許多疑難雜癥；在食品領(lǐng)域，開發(fā)優(yōu)質(zhì)、安全、價格低廉的替代蛋白食品，豐富人類營養(yǎng)來源、解決食品短缺問題；材料領(lǐng)域，通過優(yōu)化蛋白質(zhì)，開發(fā)易降解且能循環(huán)使用的環(huán)保生物材料，促進(jìn)社會可持續(xù)發(fā)展等。

然而，理想很美好，現(xiàn)實(shí)卻很曲折。僅僅為了弄清楚蛋白質(zhì)的組成和結(jié)構(gòu)，科學(xué)界就已經(jīng)花費(fèi)了近一個世紀(jì)。1902年諾貝爾化學(xué)獎獲獎?wù)�、德國化學(xué)家費(fèi)舍爾（Hermann Emil Fischer）在20世紀(jì)的第一個十年中，率先提出氨基酸之間的肽鍵相連接形成蛋白質(zhì)的論點(diǎn)，為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究開啟先河。然而直到半個世紀(jì)后的1959年，英國生物學(xué)家馬克斯·佩魯茨（Max Perutz）和約翰·肯德魯（John C. Kendrew）使用當(dāng)時新興的X射線晶體衍射技術(shù)，分別對血紅蛋白和肌血蛋白進(jìn)行了結(jié)構(gòu)探究，人類才第一次“看清”蛋白質(zhì)分子的細(xì)節(jié)，二人也因此獲得了1962年諾貝爾化學(xué)獎。在同一時期，美國生物化學(xué)家克里斯蒂安·安芬森（Christian Boehmer Anfinsen）于1961年發(fā)表論文，認(rèn)為蛋白質(zhì)所有造成最終構(gòu)象所需的信息，都被編碼于其氨基酸序列上，即蛋白質(zhì)一級排序決定三維結(jié)構(gòu)。他的這一猜想被稱為“安芬森法則”，為后來的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測奠定了基石。1972年，安芬森也憑借著這一法則斬獲了諾貝爾化學(xué)獎。

此后，關(guān)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究又經(jīng)歷了半個世紀(jì)曠日持久的緩慢推進(jìn)�？茖W(xué)家陸續(xù)使用晶體衍射、核磁共振、冷凍電鏡等不同實(shí)驗(yàn)技術(shù)來測定蛋白質(zhì)的三維坐標(biāo)。然而，所有這些方法都存在著耗時長、花費(fèi)高、成功率低等一系列問題，加上蛋白質(zhì)的數(shù)量種類十分龐大，人們用實(shí)驗(yàn)探索蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的努力只能算是杯水車薪。

到了90年代，計(jì)算機(jī)科學(xué)的興起，讓基于能量優(yōu)化的計(jì)算方法又成為一種可能。該方法的理論基石就是前面說到的“安芬森法則”，即蛋白質(zhì)會折疊到最小的能量狀態(tài)，如果能把某個蛋白質(zhì)的能量最優(yōu)化，理論上就可以算出它的結(jié)構(gòu)。而把這種方法教給計(jì)算機(jī)，就可以一步步優(yōu)化能量，從而達(dá)到預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的目的。

然而，基于能量優(yōu)化的計(jì)算方法雖然在一段時間內(nèi)取得了一定成果，結(jié)果卻始終無法令人滿意，預(yù)測出來的結(jié)構(gòu)離實(shí)驗(yàn)技術(shù)測出來的結(jié)果相差非常遠(yuǎn)。究其原因，一方面蛋白質(zhì)是一個非常大的體系，由成千上萬個原子組成，對應(yīng)一個非常大的搜索空間，構(gòu)型是千變?nèi)f化的；另一方面，雖然研究者普遍接受蛋白質(zhì)折疊到最小能量狀態(tài)，但對于“能量函數(shù)到底是什么樣的”這個問題，研究者們莫衷一是。

巨大的研究價值，加上有限的研究手段和緩慢的研究進(jìn)展，讓蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究成為現(xiàn)代分子生物學(xué)“皇冠上的明珠”。僅在二十世紀(jì)的后四十余年內(nèi)，蛋白質(zhì)相關(guān)的研究成果就有七次獲得諾貝爾獎，足見其研究難度和價值。

就此，深入廣闊無垠的蛋白質(zhì)世界、揭開更多的生命奧秘，成為生命宇宙探索的一個清晰的航向。

進(jìn)入二十一世紀(jì)，機(jī)器學(xué)習(xí)逐步成為計(jì)算機(jī)科學(xué)的重要研究方向，也開始影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究。傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法是直接把蛋白質(zhì)的氨基酸序列映射到一個三維構(gòu)型上去，結(jié)果略優(yōu)于基于物理或統(tǒng)計(jì)的方法，但并沒有得到本質(zhì)上的改變。

這時，一把新的鑰匙出現(xiàn)了。

一件在AI領(lǐng)域眾所周知的里程碑事件，是深度學(xué)習(xí)的嶄露頭角。2012年9月，Geoffrey Hinton等人發(fā)表了題為“用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行ImageNet圖像分類”的論文。文中提出的AlexNet深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在當(dāng)年的ImageNet分類任務(wù)比賽ILSVRC-2012上以巨大的領(lǐng)先優(yōu)勢獲得冠軍，全面刷新了此前紀(jì)錄。就此，深度學(xué)習(xí)技術(shù)異軍突起，進(jìn)而帶動沉寂多年AI技術(shù)進(jìn)入了新的高潮期，業(yè)界迎來了寒冬之后的第三次AI崛起。

深度學(xué)習(xí)算法采用了模擬大腦神經(jīng)元工作方式的多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來實(shí)現(xiàn)。它的優(yōu)勢在于，可以不關(guān)注每一步的具體計(jì)算流程，而是只需要關(guān)注整體的輸入和輸出結(jié)果。比如在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究這一領(lǐng)域，研究者可以提供氨基酸序列，并向AI算法提供氨基酸序列對應(yīng)的結(jié)構(gòu)，從而訓(xùn)練AI學(xué)會自主預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。這個方法跨越了以往蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方案的思維定式，全面激活了AI蛋白質(zhì)預(yù)測的可行性。

此時，依舊堅(jiān)守在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究的科學(xué)家中，已經(jīng)有人敏銳地注意到了深度學(xué)習(xí)這個新工具。但最初的嘗試依舊并不樂觀，使用深度學(xué)習(xí)后與傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法差別不大。深度學(xué)習(xí)與蛋白質(zhì)分析的第一次相遇，并沒有取得勢如破竹的效果。

讓這一切真正從長夜走向黎明的，是一位中國學(xué)者的研究成果。

2014年，在芝加哥大學(xué)豐田計(jì)算技術(shù)研究所任職的許錦波教授，設(shè)計(jì)了一種新的深度學(xué)習(xí)算法，從更為簡單的問題入手——預(yù)測蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)，即肽鏈主鏈骨架原子的空間位置排布，不涉及氨基酸殘基側(cè)鏈。測試發(fā)現(xiàn)，深度學(xué)習(xí)對這個簡單問題有效。此后在2015年和2016年，許錦波教授再次開發(fā)了更好的深度學(xué)習(xí)算法，可以直接用來預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。

2016年夏天，許錦波教授開發(fā)出的算法RaptorX-Contact，證明了深度殘差卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以大幅度提高蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的性能，并在當(dāng)年的全球蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測比賽（CASP12）中，在蛋白質(zhì)接觸矩陣的預(yù)測上得分居首位，引發(fā)學(xué)界關(guān)注。在此之前，CASP的平均得分一直在30分左右徘徊，而許錦波教授的算法一舉將紀(jì)錄提升到了60分，實(shí)現(xiàn)了真正的顛覆性突破。相關(guān)成果于2017年發(fā)表于國際計(jì)算生物學(xué)會官方期刊PLoS Computational Biology，后來獲得PLoS Computational Biology創(chuàng)新突破獎。

至此，蛋白質(zhì)宇宙的大門，終于被“AI”這把鑰匙打開了。

此后，許錦波教授繼續(xù)優(yōu)化和推廣這一算法，他的核心思想也快速被業(yè)界其他研究者采納，并相繼用于各種AI蛋白質(zhì)折疊算法的開發(fā)。一時間，用深度學(xué)習(xí)方法研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的成果出現(xiàn)了井噴。僅許錦波教授自己，就很快在隨后的研究中進(jìn)一步認(rèn)識到，氨基酸之間的距離預(yù)測，不能一對一對預(yù)測，要所有對一起預(yù)測，并又一次率先開發(fā)出端到端模型。相關(guān)成果于2019年8月在美國國家科學(xué)院院刊（PNAS）發(fā)表，全球范圍內(nèi)首次將AI應(yīng)用至蛋白質(zhì)氨基酸（原子）之間的距離預(yù)測，進(jìn)一步提升了蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測的精度，且讓科學(xué)家僅需使用筆記本電腦就能完成這項(xiàng)工作，將AI蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測又推向了一個新的高度。

再往后的故事，大家都知道了。DeepMind推出的AlphaFold 2在2020年的CASP 14中，實(shí)現(xiàn)了對大部分蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測與真實(shí)結(jié)構(gòu)只差一個原子的寬度，達(dá)到了人類利用冷凍電鏡等復(fù)雜儀器觀察預(yù)測的水平，引發(fā)了全球科學(xué)界海嘯般的轟動。當(dāng)年，AI預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)就被《科學(xué)》雜志評為“十大科學(xué)突破之一”，2021年又被評為“十大科學(xué)突破”之首，2022年又入選了《麻省理工科技評論（MIT TR）》十大突破性技術(shù)。

不過，在此期間，還有一個不被外界熟知的小故事。

在2016年秋天，許錦波教授召開了一個小型報(bào)告會，向?qū)W界人士介紹RaptorX-Contact的研究成果。其中一位參會者，就是芝加哥大學(xué)生物物理系的博士后、后來領(lǐng)導(dǎo)DeepMind團(tuán)隊(duì)、設(shè)計(jì)了AlphaFold的John Jumper。在聽完報(bào)告后，后者全力轉(zhuǎn)向深度學(xué)習(xí)方法，并在一兩個月后加入DeepMind。

后來，業(yè)界普遍認(rèn)為，AlphaFold的早期版本，其實(shí)現(xiàn)方式并沒有太多創(chuàng)新，而是基于RaptorX-Contact的算法思想。而AlphaFold 2中的關(guān)鍵思想，即端到端模型，根據(jù)序列的特征直接輸出三維結(jié)構(gòu)，同樣與前述許錦波教授于2019年發(fā)布的研究成果異曲同工。也正因?yàn)槿绱�，AlphaFold取得的成果，還曾在業(yè)內(nèi)引起過一段爭議：相比較大學(xué)校園中的科研活動，大企業(yè)支持的商業(yè)實(shí)驗(yàn)室，其成果是否更多是精湛的工程技術(shù)，而非創(chuàng)新的科學(xué)見解？

當(dāng)然，這段歷史現(xiàn)在已經(jīng)有了公論。CASP比賽的創(chuàng)辦人，馬里蘭大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)和分子遺傳學(xué)系教授約翰·莫爾特（John Moult）就曾表示：“DeepMind在開發(fā)一種非常有效的方法方面做得很好。然而，這項(xiàng)工作背后的概念和方法并非憑空而來，關(guān)鍵技術(shù)是深度學(xué)習(xí)方法的應(yīng)用。毫無疑問，DeepMind直接建立在許錦波的工作之上。”

站在當(dāng)下，AlphaFold為生命科學(xué)帶來的巨大影響無法被否定。但中國學(xué)者許錦波在推動AI蛋白質(zhì)研究、AI for Science的道路上做出的先驅(qū)、開創(chuàng)性的成果，也同樣不該被人忘記。

正如本文第一部分所說，測清蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，將對人們理解生命運(yùn)行、探索生命奧秘發(fā)揮巨大的助益作用。在此基礎(chǔ)上，如果我們可以對蛋白質(zhì)進(jìn)行重新設(shè)計(jì)、引導(dǎo)它發(fā)揮特定的作用，乃至生成全新的蛋白質(zhì)，那更將會產(chǎn)生難以估量的價值。就此而言，許錦波教授和他的RaptorX-Contact開了一個頭，但這只是一個開始。畢竟在深邃的生命宇宙中，還有更多的未知等待著人們?nèi)グl(fā)現(xiàn)。比如，對AI蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的手段進(jìn)行優(yōu)化，進(jìn)而探明更多蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、更深入地理解生命運(yùn)行的機(jī)制；再比如，更具有應(yīng)用想象力的AI蛋白質(zhì)優(yōu)化與設(shè)計(jì)。

由于AlphaFold 2擅長的是預(yù)測和計(jì)算單個蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，僅能夠做預(yù)測且高度依賴MSA（來自同源蛋白質(zhì)的多序列比對）及其衍生的共進(jìn)化信息和序列譜，而蛋白質(zhì)世界具有的巨大復(fù)雜性，意味著蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測還有很大的探索空間，例如蛋白質(zhì)與其他分子的相互作用、單點(diǎn)突變對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的影響、孤兒蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、蛋白質(zhì)側(cè)鏈預(yù)測等。因此，僅AI蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域，在AlphaFold 2出現(xiàn)后就仍然不斷有前沿成果涌現(xiàn)。

例如，2021年，“科學(xué)突破獎”獲得者，被稱作“上帝之手”的華盛頓大學(xué)教授David Baker領(lǐng)導(dǎo)來自華盛頓大學(xué)、哈佛大學(xué)、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心等團(tuán)隊(duì)發(fā)布的AI工具RoseTTAFold，擁有媲美AlphaFold 2蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的超高準(zhǔn)確度，而且更快、所需計(jì)算機(jī)處理能力更低，不僅可以預(yù)測單個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，還能預(yù)測蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)，但和AlphaFold 2類似，依賴于使用MSA和相似蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的模板來實(shí)現(xiàn)最優(yōu)表現(xiàn)。2022年，META也曾推出ESMFold，其在預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)方面與AlphaFold 2能力相當(dāng)，且能預(yù)測孤兒蛋白的結(jié)構(gòu)，計(jì)算速度比AlphaFold 2快了一個數(shù)量級，單序列輸入時精度也明顯好于AlphaFold 2。不過后來META解散了該團(tuán)隊(duì)，停止在這一領(lǐng)域繼續(xù)大規(guī)模投入。除了這兩個在業(yè)內(nèi)大名鼎鼎的團(tuán)隊(duì)之外，在其他一些AlphaFold 2沒有很好解決的問題方面，仍有研發(fā)團(tuán)隊(duì)不斷取得超過前人的成果。

這里還有一個小插曲。2024年5月8日，谷歌旗下公司DeepMind和Isomorphic Labs合作，正式發(fā)布了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域的最新AI模型AlphaFold 3。DeepMind宣稱，AlphaFold 3能預(yù)測含有蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（Protein Data Bank）內(nèi)幾乎所有分子類型的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，包括配體（小分子）、蛋白質(zhì)、核酸（DNA和RNA）如何聚集在一起并相互作用，以及預(yù)測翻譯后修飾和離子對這些分子系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)影響，從而幫助我們在原子水平上精確地觀察生物分子系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。不過，這一全新版本暫時不開源代碼，需要等到六個月以后，才能將代碼和模型權(quán)重提供給學(xué)術(shù)界使用。因此，新版本能在多大程度上超越前作，謎底還有待進(jìn)一步揭開。

而在AI蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測繼續(xù)取得突破的同時，也有目光長遠(yuǎn)的科學(xué)家轉(zhuǎn)向了更具產(chǎn)業(yè)應(yīng)用價值的AI蛋白質(zhì)優(yōu)化與設(shè)計(jì)。

以生物醫(yī)藥為例，此前，由于對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的理解不夠深入，生物藥的開發(fā)一定程度上受到了局限。而如果可以運(yùn)用AI對蛋白質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化與設(shè)計(jì)，則有希望加速提升蛋白質(zhì)藥物的性質(zhì)，獲得更理想的功能，甚至可借助AI，根據(jù)靶點(diǎn)按需快速生成新的蛋白質(zhì)藥物乃至自然界不存在的全新藥物分子，很多過去缺少解藥，甚至被視為沒有解藥的疾病，有了被治愈的可能。

同理，在其他諸如合成生物、農(nóng)業(yè)、食品、新材料等更廣泛的領(lǐng)域，AI蛋白質(zhì)優(yōu)化與設(shè)計(jì)技術(shù)還有更多、更豐富的想象力。例如，在當(dāng)下發(fā)展勢頭迅猛的合成生物領(lǐng)域中，酶（也是一類蛋白質(zhì)）被廣泛使用用于生物催化，如果可以設(shè)計(jì)和改造酶的結(jié)構(gòu)和功能，提高催化效率、穩(wěn)定性和選擇性，將極大提升生物合成、催化與轉(zhuǎn)化的效率�；蛘撸�直接設(shè)計(jì)具有特定功能的蛋白質(zhì)制品，比如，開發(fā)更易于人體吸收、更富營養(yǎng)的替代蛋白食品；研發(fā)對人類安全無害、對環(huán)境友好的綠色生物農(nóng)藥；開發(fā)強(qiáng)有力的塑料降解催化劑幫助消除污染；創(chuàng)造更有延展性和韌性的纖維材料從而提升航空工業(yè)水平；提升農(nóng)作物的產(chǎn)量、品質(zhì)，培育更多綠色高產(chǎn)的農(nóng)作物產(chǎn)品……如此多的應(yīng)用方向，還有待人們開發(fā)強(qiáng)有力的蛋白質(zhì)優(yōu)化與設(shè)計(jì)工具逐一去探索解決。

但相比蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)是一個更加困難的問題。

首先，蛋白質(zhì)序列空間非常大。自然界有20余種氨基酸，假設(shè)我們需要設(shè)計(jì)1個帶有100個氨基酸的蛋白質(zhì)，這個蛋白質(zhì)的序列空間就有20^100種可能性。但是這個巨大的序列空間中僅有很小比例的氨基酸序列可以穩(wěn)定折疊，且具有我們所需的特定功能。因此，要在巨大的空間中找到符合需求的氨基酸系列，無異于大海撈針。

其次，基于特定功能設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)，需要對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能的深入理解，而這對科學(xué)家和產(chǎn)業(yè)界而言，仍是難題。

再次，產(chǎn)業(yè)界對蛋白質(zhì)的需求復(fù)雜多樣，比如根據(jù)特定靶點(diǎn)設(shè)計(jì)蛋白藥物，設(shè)計(jì)可催化特定底物的酶，或是提升現(xiàn)有酶的催化效率等，這無疑又加大的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究的復(fù)雜程度。

以有“萬能生物催化劑”之稱的P450酶（CYP）為例。作為一個在生物體內(nèi)廣泛分布的龐大酶家族（包含多個家族、亞家族和酶個體，具有高度的多樣性和復(fù)雜性），它能夠催化多種反應(yīng)類型，且可識別的底物（即可與其發(fā)生生化反應(yīng)的物質(zhì)）范圍極廣，因而在藥物合成，以及合成生物領(lǐng)域的應(yīng)用中具有極大的潛力。由于天然存在的P450酶無法完美契合工業(yè)需求，因此改造現(xiàn)有或設(shè)計(jì)具備新功能的P450酶，從而拓寬其應(yīng)用范圍的需求就應(yīng)運(yùn)而生。然而，大多數(shù)P450蛋白的長度約為400—500個氨基酸，這就意味著，設(shè)計(jì)出新P450的可能性就達(dá)到了20^400-20^500，比宇宙中所有原子的數(shù)量（有預(yù)計(jì)可達(dá)到10^78x10^82）還要多得多，想找到合適的那一種無異于在大海中撈針。不止如此，由于P450酶的催化反應(yīng)需要適配的輔酶，這就意味著設(shè)計(jì)具備新功能的P450酶，還需要同時考慮其他蛋白質(zhì)與其相互作用的情況，這讓設(shè)計(jì)新酶的復(fù)雜度呈指數(shù)型上升。

在沒有AI技術(shù)以前，科學(xué)界也在運(yùn)用一些方法，試圖在浩如煙海的蛋白質(zhì)宇宙中，尋找可能對人類有價值的蛋白質(zhì)分子，并有目的地對蛋白質(zhì)分子進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，使其更好地為人類所用。例如，定向進(jìn)化和理性設(shè)計(jì)。前者主要是模擬自然選擇的過程，對目標(biāo)基因進(jìn)行多輪突變和篩選實(shí)驗(yàn)，直至獲得所需的優(yōu)良變體；后者則是依據(jù)序列和結(jié)構(gòu)信息，選擇較少的關(guān)鍵位點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)改造。但兩者都具有很明顯的缺陷。前者通過模擬自然選擇過程，對目標(biāo)基因進(jìn)行多輪突變和篩選實(shí)驗(yàn)，直至獲得所需水平的優(yōu)良變體，但是該技術(shù)受限制于較低的篩選速率和序列空間中龐大的變體數(shù)量。后者依據(jù)序列和結(jié)構(gòu)信息，選擇較少的關(guān)鍵位點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)改造，從而構(gòu)建較小的突變文庫，但是需要對結(jié)構(gòu)功能信息有深入了解，并且當(dāng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果不符合預(yù)測時無法調(diào)整。像前述的P450酶，想要找到理想的新分子，研究者們可能花費(fèi)畢生的精力，也未必能得到想要的成果——從20世紀(jì)50年代P450酶被首次發(fā)現(xiàn)以來，研究界還從未能夠通過人工設(shè)計(jì)的方式得到新的分子，僅僅是對某些已存在的分子進(jìn)行了部分改造優(yōu)化。研究界需要更有力的工具方法，更快、更精準(zhǔn)地設(shè)計(jì)符合需求的蛋白質(zhì)。

2018年以后，許錦波教授率先將研究范圍擴(kuò)展至AI蛋白質(zhì)優(yōu)化與從頭設(shè)計(jì)，并將預(yù)訓(xùn)練機(jī)制引入其中，進(jìn)一步探索AI蛋白質(zhì)技術(shù)的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用路徑。他先后推出了十余項(xiàng)技術(shù)，比如，可同時用于蛋白質(zhì)側(cè)鏈預(yù)測與序列設(shè)計(jì)的算法，性能媲美ESMfold的單序列結(jié)構(gòu)預(yù)測算法，精度超越AlphaFold 3的復(fù)合物預(yù)測算法等，并創(chuàng)新性地融合AI與分子動力學(xué)、量子化學(xué)等技術(shù)，解決科學(xué)與產(chǎn)業(yè)問題。這些技術(shù)不僅在測試中表現(xiàn)出了世界領(lǐng)先的性能，也在濕實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證，迅速被一些跨國藥企、生物科技公司所采用。2021年底，他回國創(chuàng)建了名為“分子之心”的AI蛋白質(zhì)優(yōu)化與設(shè)計(jì)平臺公司，并快速推出了業(yè)內(nèi)首個功能完整的AI蛋白質(zhì)優(yōu)化與設(shè)計(jì)平臺MoleculeOS，推動相關(guān)研究成果盡快實(shí)現(xiàn)更大的應(yīng)用價值與社會價值。

除了許錦波教授以外，其他團(tuán)隊(duì)也在陸續(xù)發(fā)表AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)算法，探索各種功能性蛋白質(zhì)生成，只是成果僅限于計(jì)算層面，未有公布產(chǎn)業(yè)應(yīng)用結(jié)果。2022年9月，David Baker團(tuán)隊(duì)又開發(fā)出一種名為ProteinMPNN的從頭設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的深度學(xué)習(xí)工具，確定與給定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相對應(yīng)的氨基酸序列，短短幾秒鐘之內(nèi)就能夠根據(jù)自主意愿快速生成全新蛋白質(zhì)，不過無法要求蛋白具備某種性質(zhì)；2023年7月，該團(tuán)隊(duì)又發(fā)布了一種能從頭設(shè)計(jì)全新蛋白質(zhì)的深度學(xué)習(xí)方法RoseTTAFold Diffusion，其基于擴(kuò)散模型（diffusion model），能生成各種功能性蛋白質(zhì)，包括在天然蛋白質(zhì)中從未見過的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，但與ProteinMPNN類似，無法進(jìn)行精確的條件式生成，讓蛋白具有某種特定的性質(zhì)。2022年12月，Generate Biomedicines也公布了一個名為Chroma的項(xiàng)目，同樣借助擴(kuò)散模型（diffusion model），生成自然界中沒有的全新蛋白結(jié)構(gòu)，并生成了模擬26個英文字母和10個阿拉伯?dāng)?shù)字形態(tài)的全新蛋白結(jié)構(gòu)。然而，Chrome無法基于功能需求產(chǎn)生蛋白，也不能指導(dǎo)如何評估生成的蛋白的功能性，因此更類似于科研工作，對產(chǎn)業(yè)應(yīng)用有多少價值還有待進(jìn)一步挖掘。

AI蛋白質(zhì)優(yōu)化與設(shè)計(jì)工具如雨后春筍般地出現(xiàn)，讓關(guān)于AI蛋白質(zhì)宇宙的探索，又進(jìn)入到一個更深邃的空間。

當(dāng)時間進(jìn)入2023，已經(jīng)駛?cè)肷羁盏腁I蛋白質(zhì)研究又獲得了新的助推器——大模型。

2022年年底，以ChatGPT為代表的大語言模型掀起了新的AI熱潮，運(yùn)用AI大模型解決產(chǎn)業(yè)問題成為一種新的趨勢。而在科學(xué)家們看來，生物是一個高度數(shù)字化的系統(tǒng)，具備可解讀、可編程的特性，因而大模型的生成能力同樣可以應(yīng)用在生命科學(xué)領(lǐng)域，二者可以說是天作之合。

不過，諸如ChatGPT之類的AI大模型，側(cè)重于通用領(lǐng)域的文本、圖片、視頻等內(nèi)容生成，無法滿足諸如蛋白質(zhì)生成之類的產(chǎn)業(yè)深度需求。原因在于，蛋白質(zhì)序列形成的結(jié)構(gòu)比自然語言的結(jié)構(gòu)復(fù)雜得多，數(shù)據(jù)也比自然語言復(fù)雜得多，涉及高度專業(yè)、多樣的蛋白質(zhì)大數(shù)據(jù)�，F(xiàn)代的通用大模型底層架構(gòu)無法精準(zhǔn)地對這些蛋白質(zhì)多模態(tài)數(shù)據(jù)精準(zhǔn)建模，要做好蛋白質(zhì)生成，必須從底層建立更新、更強(qiáng)大的AI建模技術(shù)。因此構(gòu)建AI蛋白質(zhì)生成大模型、提升蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的效率和成功率，也成為業(yè)內(nèi)關(guān)注的新方向。

研究界在近幾年陸續(xù)產(chǎn)生一些成果。例如，2020年，AI研究機(jī)構(gòu)Salesforce Research、合成生物學(xué)公司Tierra Biosciences和加州大學(xué)舊金山分校的一組研究人員聯(lián)合構(gòu)建的ProGen，能夠以類似“遣詞造句”的方式生成跨多個蛋白質(zhì)家族且功能可預(yù)測的蛋白質(zhì)序列。但其只能接受序列信號、無法接受結(jié)構(gòu)信號，不能夠同時考慮結(jié)構(gòu)、功能、相互作用、進(jìn)化等信息，成功率較低，也無法精準(zhǔn)地實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)應(yīng)用中所需要的功能。而在國內(nèi)，2023年，百圖生科與清華大學(xué)聯(lián)合提出了千億參數(shù)的蛋白質(zhì)語言模型xTrimoPGLM，探索了蛋白質(zhì)理解和生成這兩種類型目標(biāo)之間的兼容性以及共同優(yōu)化的可能性，能夠?qū)�單個蛋白質(zhì)、細(xì)胞中蛋白質(zhì)相互作用、細(xì)胞本身，以及細(xì)胞系統(tǒng)建模。2024年6月，由前Meta AI研究人員創(chuàng)立的Evolutionary Scale AI發(fā)布了蛋白質(zhì)語言模型ESM3，能力超越了前述兩種，支持序列、結(jié)構(gòu)、功能的同時推理，但目前仍存在生成精度不足、使用特別復(fù)雜、無法微調(diào)等問題。

率先取得產(chǎn)業(yè)應(yīng)用成果驗(yàn)證的，還是許錦波教授及其團(tuán)隊(duì)。在分子之心成立不久后的2023年，團(tuán)隊(duì)又推出了業(yè)界首個集成序列、結(jié)構(gòu)、功能和進(jìn)化的產(chǎn)業(yè)級AI蛋白質(zhì)生成大模型“NewOrigin（達(dá)爾文）”，不僅具備成功率高、普適性高等優(yōu)勢，從而通過計(jì)算的方式，規(guī)避了傳統(tǒng)方法對大規(guī)模濕實(shí)驗(yàn)（即生物實(shí)驗(yàn)）的依賴，提高生產(chǎn)效率、降低成本，還可以讓不具備AI算法背景的生物學(xué)家，通過對話的形式與大模型進(jìn)行交互。

此后，團(tuán)隊(duì)積極地將其投入應(yīng)用于產(chǎn)業(yè)項(xiàng)目，在產(chǎn)業(yè)實(shí)踐中一邊獲得反饋、一邊進(jìn)行優(yōu)化。不到一年的時間里，就取得了多個產(chǎn)業(yè)應(yīng)用成果。例如，在生物材料領(lǐng)域，運(yùn)用NewOrigin幫助合作伙伴優(yōu)化一種涉及行業(yè)瓶頸，但極具商業(yè)價值的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，在未使用產(chǎn)業(yè)場景數(shù)據(jù)的情況下，相對于野生菌，AI設(shè)計(jì)的一個重要酶蛋白結(jié)構(gòu)使菌種產(chǎn)率提高了5倍，有望讓這一被持續(xù)改造了數(shù)十年的蛋白質(zhì)實(shí)現(xiàn)性能飛躍，從而帶動產(chǎn)率大幅提升、成本大幅降低；在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，針對某蛋白疫苗的穩(wěn)定性、表達(dá)量等進(jìn)行多目標(biāo)優(yōu)化，AI優(yōu)化后的疫苗，經(jīng)過動物實(shí)驗(yàn)表明，產(chǎn)生中和抗體滴度達(dá)到已公開專利和相關(guān)大型藥企同類疫苗的數(shù)倍，并突破相關(guān)疫苗穩(wěn)定性專利。而AI設(shè)計(jì)的一條細(xì)胞因子管線，在保持抑制腫瘤活性的同時，減毒（減少外周活性）數(shù)百倍，猴子耐受劑量達(dá)到同類管線的數(shù)十倍……成功的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用成果，證實(shí)了AI蛋白質(zhì)大模型的強(qiáng)有力能力。

大模型的表現(xiàn)初露鋒芒，讓人信心倍增。在大模型的加持下，過往蛋白質(zhì)研究的“挖礦尋寶”碰壁試錯的模式，將變成“按圖索驥”的新方式，甚至有可能從頭“發(fā)明”具備特定功能的全新蛋白質(zhì)。而通過可編程的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)技術(shù)，將解決傳統(tǒng)方法無法滿足的需求，極大地提升藥物研發(fā)、合成生物、新材料、食品、農(nóng)業(yè)、環(huán)保等領(lǐng)域的研發(fā)效率，并降低成本。一個由AI蛋白質(zhì)大模型作為底層技術(shù)支撐、從而推動生物制造產(chǎn)業(yè)更加欣欣向榮的場景，已然躍入眼前。

值得一提的是，2024年9月，分子之心宣布完成A輪融資。融資額達(dá)數(shù)億元人民幣，由謝諾投資、深創(chuàng)投聯(lián)合領(lǐng)投，商湯國香資本、久奕投資跟投。截至此次融資，分子之心累計(jì)完成3輪融資，過往投資方包括合成生物學(xué)龍頭企業(yè)凱賽生物、紅杉中國、百度BV、聯(lián)想創(chuàng)投等。至此，分子之心可以說已經(jīng)成長為具有行業(yè)標(biāo)桿地位的AI生物大分子設(shè)計(jì)平臺公司，為中國AI生物基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)打開了新的局面。

許錦波教授表示，本輪融資將用于進(jìn)一步擴(kuò)大頂尖復(fù)合型技術(shù)及產(chǎn)業(yè)人才團(tuán)隊(duì)，推進(jìn)高性能算力平臺、智能化高通量濕實(shí)驗(yàn)室等硬實(shí)力建設(shè)，深入AI蛋白質(zhì)基礎(chǔ)大模型、AI蛋白質(zhì)優(yōu)化設(shè)計(jì)平臺MoleculeOS等生物經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，更進(jìn)一步推動AI蛋白質(zhì)技術(shù)的產(chǎn)業(yè)級應(yīng)用及商業(yè)化發(fā)展。

有了大模型這一助推器，AI蛋白質(zhì)宇宙深空中的繁星愈發(fā)觸手可及。

二十世紀(jì)的后五十年中，人們見證了以基因技術(shù)為代表的生物科技日新月異，以及在此基礎(chǔ)上醫(yī)療健康水平的提升、農(nóng)牧業(yè)生產(chǎn)改善與豐富。進(jìn)入二十一世紀(jì)，合成生物學(xué)、AI蛋白質(zhì)折疊為代表的新一代生物科技興起。一種不依賴化石能源，而是通過生物制造與生物產(chǎn)品推動社會發(fā)展的新科技通道，躍入了人類社會的想象。

麥肯錫全球研究院曾在2020年發(fā)布的一份研究報(bào)告中指出，全球經(jīng)濟(jì)活動中60%的物質(zhì)產(chǎn)品可以通過生物技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)，其涉及市場規(guī)�？赡芨哌_(dá)4萬億美元。面對如此巨大的經(jīng)濟(jì)價值，以及化石能源走向枯竭、環(huán)境污染日益嚴(yán)重的問題，世界各國紛紛在生物經(jīng)濟(jì)、生物科技的創(chuàng)新應(yīng)用等方面展開頂層設(shè)計(jì)與前瞻性布局。希望能夠在生物經(jīng)濟(jì)時代的大變局中占得先機(jī)。

目前，包括中、美、日、歐盟等60多個國家或地區(qū)已經(jīng)制定了生物制造或生物經(jīng)濟(jì)的專門政策，更新國家與地區(qū)生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展戰(zhàn)略，以及制定生物制造發(fā)展路線圖和行動計(jì)劃等。

其中，在2022年美國白宮啟動了《國家生物技術(shù)和生物制造計(jì)劃》，并于2023年發(fā)布“生物技術(shù)和制造目標(biāo)”時間表，成立國家生物經(jīng)濟(jì)委員會，明確要大幅度提升生物制造的速度、成功率和創(chuàng)新效率，解決生物實(shí)驗(yàn)法無法解決的問題；2024年3月，歐盟委員會發(fā)布題為“與自然共建未來：推動生物技術(shù)和生物制造”的政策文件，提出采取有效利用研究成果并促進(jìn)創(chuàng)新、刺激市場需求、簡化監(jiān)管途徑、鼓勵公共和私人投資、制定并更新標(biāo)準(zhǔn)、開展國際合作等一系列針對性措施，促進(jìn)歐盟生物技術(shù)和生物制造發(fā)展；2024年5月，日本政府提出，2030年實(shí)現(xiàn)100萬億日元市場規(guī)模的生物經(jīng)濟(jì)。在生物制造方面，將推動建立生物技術(shù)和AI等數(shù)字技術(shù)融合的微生物和細(xì)胞設(shè)計(jì)平臺，并完善生物工廠等基礎(chǔ)設(shè)施。在中國，2022年《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》首次專門針對生物經(jīng)濟(jì)進(jìn)行規(guī)劃，明確將生物制造作為生物經(jīng)濟(jì)戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向；2024年“生物制造”作為新增長引擎首次被寫入兩會政府工作報(bào)告。

在這樣的時代背景下，AI蛋白質(zhì)折疊可謂占據(jù)著“牽一發(fā)動全身”的意義。這項(xiàng)技術(shù)融合了AI技術(shù)的飛速發(fā)展與生物經(jīng)濟(jì)的巨大價值。兼兩家之長，成未有之事。

在AI蛋白質(zhì)相關(guān)領(lǐng)域，承接DeepMind創(chuàng)新研究成果的Isomorphic Labs正在與諾華、禮來的AI藥物開展戰(zhàn)略合作；AI驅(qū)動的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)公司Generate Biomedicines接受了生物科技巨頭安進(jìn)（Amgen）的19億美元投資，用于開發(fā)蛋白質(zhì)療法；合成生物領(lǐng)域的代表企業(yè)Ginkgo Bioworks正在與Google Clouds合作，開發(fā)新的大語言模型應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)、生物安全等領(lǐng)域，并與美國國防部高級研究計(jì)劃局（DARPA），圍繞如何利用無細(xì)胞蛋白質(zhì)合成（CFPS）技術(shù)、按需制造蛋白質(zhì)展開合作；英偉達(dá)在2023年連續(xù)投資九家應(yīng)用生成式AI進(jìn)行藥物研發(fā)的初創(chuàng)企業(yè)……資本、技術(shù)、應(yīng)用等眾多力量的加入，將會加速AI蛋白質(zhì)技術(shù)的進(jìn)一步開發(fā)，帶來更快、更大規(guī)模的應(yīng)用落地。

站在2024年的時間線上，可以篤定的是，由AI蛋白質(zhì)折疊解鎖的生命宇宙航線，即將為生物經(jīng)濟(jì)與人類健康事業(yè)，帶來更加多彩的流光。

       原文標(biāo)題 : AI蛋白質(zhì)折疊：在生命宇宙中漫游，遠(yuǎn)眺生物經(jīng)濟(jì)的流光