“我們變得可笑、無能而又滑稽。但這并不是我們真實的樣子，這是我們的疾病使然。”在《依然愛麗絲》中，阿爾茨海默癥早發(fā)型患者愛麗絲談到。

阿爾茨海默癥（簡稱AD）存在于我們身邊，多見于65歲后的老人。同許多慢性疾病一樣，它看似沒有癌癥來的兇猛，但對患者及家人造成的傷害難以估量。當(dāng)我們目睹身邊的親人逆行于生命之路上，幾十年的智慧逐漸消散，慢慢剩下一具蒼老的軀殼，這可能比行至于肉體的痛苦更為可怕。

截止2015年，全球AD患者總數(shù)已達到4680萬人，我國患者人數(shù)也已超過600萬人，據(jù)同年報告稱，AD每隔7年就會出現(xiàn)一種新癥狀。據(jù)AD被首次發(fā)現(xiàn)已經(jīng)100余年，人類并沒有找到擊敗AD的良方，甚至沒有徹底弄明白其病理。這并不意味著人類碌碌無為，實際上，多少代科學(xué)家都為著這一世紀難題前仆后繼。

2000年至2010年間各病情死亡率變化百分比

三個人，一個世紀，阿爾茨海默走向我們

1864年6月，德國人阿爾茨海默出生于巴伐利亞州，優(yōu)渥的家庭給了他良好的發(fā)展環(huán)境。為了讓年輕的阿爾茨海默有機會參加皇家人文學(xué)院的學(xué)習(xí)，阿爾茨海默一家從巴伐利亞州搬到了柏林，而他本人也順利進入維爾茨堡學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)。

1901年，阿爾茨海默失去了她的妻子塞西莉，但失去妻子的痛苦給了他研究的動力，這一年，他在自家精神病院觀察到了一名51歲的女性患者奧古斯都（Auguste Deter），她的奇怪癥狀如短期失憶讓所有人都費解不已，阿爾茨海默對她著了迷。

有一段流傳至今的采訪記錄反應(yīng)了奧古斯都，也是眾多老年癡呆患者的絕望。

“寫一個5。”

“一個女人�！眾W古斯都寫到。

“寫一個8。”

“奧古斯都�！彼龑懥怂�的名字。

在寫作的過程中，她反正反復(fù)的叨念著“I have lost myself，so to say…”

阿爾茨海默癥不是一個瞬時的失憶的過程。她知道自己逐漸在失去自我，卻無可奈何。

奧古斯都

1906年，奧古斯都走到了生命的盡頭，并貢獻了她的大腦用于科學(xué)研究。阿爾茨海默將她的病例和大腦帶到了慕尼黑繼續(xù)研究，發(fā)現(xiàn)她的大腦皮層淤積了一種特殊物質(zhì)，且大腦皮層許多組織已經(jīng)壞死。

阿爾茨海默運用Bielschowsky的染色技術(shù)發(fā)現(xiàn)了她的大腦中存在兩種異常情況：淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，這兩種物質(zhì)成為后來人們判斷老年癡呆的標志。但這一結(jié)果在當(dāng)時并沒有引起醫(yī)學(xué)界的重視。直到1910年，他的上司兼研究伙伴Emil Kraepelinz在《Handbook of Psychiatry》一書中，才將這種怪病正式命名的阿爾茨海默癥。

隨后的近70年間，醫(yī)學(xué)界AD研究不斷，但囿于科技的發(fā)展局限，并沒有太多突出的成果，至到20世紀70年代AD逐漸走進人們的生活。1974年，美國國會在NIH（National Institute of Health）下成立國家老齡化研究所（NIA）。同年，腦精神學(xué)家Davies和Maloney提出膽堿能缺陷學(xué)說，該學(xué)說至今仍是藥物抑制AD惡化的主要原理。

這里有一個人同樣因為妻子的原因投身于AD的研究事業(yè)，他叫杰羅姆·斯通（Jerome H． Stone）。這位著名商人的妻子于1970年首次被診斷患有AD，縱然家財萬貫面對這樣的絕癥也無能為力。

斯通驚訝于全球關(guān)于AD的資料如此之少，從那時起，他開始頻繁的與眾多神經(jīng)學(xué)家交流，并嘗試將相關(guān)的學(xué)者組織起來。1980年，阿爾茨海默癥協(xié)會成立，斯通出任第一任協(xié)會主席。至今這一協(xié)會仍在精神疾病領(lǐng)域有著重大的影響力。

從一組數(shù)據(jù)了解今天的阿爾茲海默癥

據(jù)1998年數(shù)據(jù)統(tǒng)計，AD是美國第三昂貴的疾病，僅次于癌癥及心血管疾病。平均每個AD患者日�；ㄙM是正常人的3倍。

AD藥物市場在2011年為58億美元，這一數(shù)字預(yù)計將在2020年達到145億美元。2014年，AD患者的長期護理費用總計為2140億美元，在2050年預(yù)計達到12000億。

國際老年癡呆協(xié)會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示：2013年，全球老年癡呆人數(shù)為4400萬，其中50％－75％為AD患者。2015年，全球新增990萬名癡呆患者，平均每3秒新增1人。在全球范圍內(nèi)，2015年護理老年癡呆產(chǎn)生的總費用預(yù)計為8180億美元，與2010年相比，增加了2140億美元。

那么，到底是哪些因素與AD有重要關(guān)聯(lián)呢？

年齡是影響AD的一個重要因素，一項研究表明，65歲以下的AD患者占總患者人數(shù)的4％，65－74歲這一年齡段有6％的患者，44％的患者年齡位于75－84歲之間，85歲以上患者人數(shù)占比46％。同時，女性患病概率約是男性的2倍。

其次，基因是另一重要影響因素。現(xiàn)已知存在三個基因與早發(fā)性AD有關(guān)，分別是位于21號染色體上的APP（淀粉樣前體蛋白）；14號染色體上的PSEN1（早老素1）和1號染色體上的PSEN2（早老素2）晚發(fā)性AD癥則與CR1、PICALM、TREM2、第11條染色體上的幾個SORL1基因有關(guān)。

為了解決這些問題，國內(nèi)外企業(yè)投入了AD相關(guān)的治療，動脈網(wǎng)整理了新近獲得融資的一些企業(yè)，我們可以從中看到一些趨勢。

部分AD企業(yè)融資及業(yè)務(wù)狀況（不包含大型藥企）

預(yù)知是如今對付AD最好的方式

如果臨床治療可以推遲所用患者晚發(fā)病一年，那么將會減少900萬患者。發(fā)達國家中每位阿爾茲海默癥患者平均每年耗用33000美元。早期的診斷和診斷介入，可使患者顯著延后入住看護機構(gòu)，平均每年可凈節(jié)省10000美元的費用。如果可以推遲5年，則可在30年內(nèi)解決5萬億美元。

過去的AD檢測采用腰椎穿刺提取腦脊液的方式，對Aβ淀粉樣蛋白、Tau蛋白進行檢測。這種發(fā)式需要事先注射麻藥，而腰穿后會引起神經(jīng)劇痛，患者往往難以接受。

如今，運用人工智能對AD進行早篩、診斷日益成熟，不少企業(yè)已將相應(yīng)的產(chǎn)品在醫(yī)院落地。這一技術(shù)不僅免去了患者有創(chuàng)檢測之苦，還能在短時間內(nèi)生成量化結(jié)果。

來自英國的Avalon AI公司通過腦部MRI圖像預(yù)測在未來患AD的幾率。他們利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)開發(fā)計算機醫(yī)學(xué)影像診斷工具，目前對老年癡呆的有效預(yù)測準確率已經(jīng)達到了75％。

國內(nèi)的AI公司雅森科技結(jié)合臨床病歷、神經(jīng)心理學(xué)量表、腦電圖及多種影像數(shù)據(jù)對患者的腦部情況進行分析，利用多模態(tài)及深度學(xué)習(xí)技術(shù)，并基于中國人群組標準腦模板及連續(xù)五年隨訪的AD專病數(shù)據(jù)庫，訓(xùn)練出診斷和預(yù)測模型，可以對患者進行癡呆癥疾病分類及五年內(nèi)病程預(yù)測，并生成結(jié)構(gòu)化報告。

雅森科技的AD診斷預(yù)測系統(tǒng)的亮點在于輔助臨床醫(yī)生做診斷，且數(shù)據(jù)可循證及追溯；對患者進行疾病的精確分型，包括正常老年退化、健忘型輕度認知障礙（aMCI）、執(zhí)行功能失常輕度認知障礙（dMCI）、阿爾滋海默�。ˋD）等類型，使治療手段更加有效；對未呈現(xiàn)嚴重癥狀的患者，提早預(yù)警、盡早采取有效干預(yù)。精確的分型對新藥研發(fā)及試驗也具有重要意義，有助于找出不同標志物在不同類型患者間的表征差異程度。

雅森科技多模態(tài)數(shù)據(jù)分析

階段的認知在應(yīng)對癡呆類疾病是非常有效的。國內(nèi)很多患者在進行檢查時已經(jīng)進入執(zhí)行功能失常輕度認知障礙（dMCI）或AD階段，所以早篩是非常有必要的，對于癡呆型疾病而言，現(xiàn)階段只有及早發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)的干涉，才能推遲AD的到來。

國內(nèi)的另一家企業(yè)妞諾科技也在預(yù)測AD上有所進展，妞諾人工智能腦電分析系統(tǒng)可解決腦電讀圖問題，讓腦電檢查成為其他檢測項目（如影像） 的前置初篩項目，還可以與血液檢測和影像等項目聯(lián)合進行對比驗證研究。

妞諾科技目前主要針對癲癇、AD優(yōu)化相關(guān)算法。在動脈網(wǎng)7月的采訪中，其創(chuàng)始人戴珅懿表示，未來公司還會拓展至各類腦電疾病�！澳X電設(shè)備可應(yīng)用于多個科室，目前，我們以癲癇為切入點。因為癲癇的腦電需求是最為剛性的，它以腦電診斷為金標準，目前還沒有其他更有效的診斷方式。當(dāng)然，我們并不會局限于癲癇，而是以此為突破口建立病理數(shù)據(jù)庫。一旦數(shù)據(jù)庫建立后，任何需要腦電檢測的病科，包括AD，我們都可以進入。”

成立于2017年的銥硙醫(yī)療科技有限公司同樣將目光瞄準了AD這一大市場，旗下的腦醫(yī)生智能診斷云平臺系統(tǒng)，利用AI技術(shù)進行AD的早期篩查和診斷，目前已經(jīng)在多家三甲醫(yī)院進行臨床試用，準確率達到85％。

腦醫(yī)生系統(tǒng)通過收集海量中國人群的大腦MRI數(shù)據(jù)，自行搭建中國人群大腦影像學(xué)數(shù)據(jù)庫，從而來精確檢測并評價每個受試者腦形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)。通過與中國多家頂級醫(yī)院合作，已獲得數(shù)萬例高質(zhì)量的標準醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)。

我們能治愈AD嗎？

最開始引入AD的療法不是藥物治療，而是一種被稱為懷舊療法的方法，通過心理暗示的方式對患者進行治療。

Hsieh等學(xué)者曾在臺灣護理院的61例輕中度老年癡呆患者中進行了12周的隨機對照實驗，由精神科護理人員制訂結(jié)構(gòu)化的干預(yù)方案，對干預(yù)組患者實施了每周1次，每次40～50分鐘生命回顧形式的團體懷舊療法，鼓勵參與者用老照片、唱片及其他有意義的材料來講述自己的故事等。

結(jié)果顯示，干預(yù)后應(yīng)用老年抑郁量表、淡漠癥狀評定量表進行測量，其結(jié)果顯示干預(yù)組的抑郁情緒、行為淡漠和認知淡漠癥狀均顯著改善，神經(jīng)精神量表的抑郁得分也顯著減少，因而認為團體懷舊療法能有效治療輕中度老年癡呆患者的淡漠和抑郁情緒。

近日，美國公司Smart Brain Aging推出了一個類似于懷舊療法的虛擬線上產(chǎn)品，它的Brain U Online平臺可在線為用戶提供超過20，000個各種認知技能相關(guān)的練習(xí)，內(nèi)容以處理速度、記憶力和注意力為核心。其中有數(shù)百種類似的練習(xí)可通過應(yīng)用程序進行重新設(shè)計以用于移動互聯(lián)網(wǎng)。同時，程序內(nèi)還包括一個虛擬教室，讓用戶可以參與社交活動并與其他人進行對話。通過企業(yè)提供的數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品可將阿茲海默癥的消極認知影響減少45％，并將其進展延遲2．5年。

懷舊療法雖然能很好的對輕中度AD進行干預(yù)，但對于已經(jīng)表現(xiàn)出嚴重AD癥狀的患者，終究顯得乏力。

1978年，NIA與Warner－Lambert Pharmaceutical Company（現(xiàn)在的輝瑞）合作開始了有記錄以來首次旨在治療AD癥狀的藥物的臨床試驗。直至1993年，F(xiàn)DA才正式批準了第一個用于AD治療的藥物他克林（Tacrine）。

AD的一個重要原因是乙酰膽堿不足，導(dǎo)致患者記憶衰退、定向力喪失、行為和個性改變，而他克林可以抑制膽堿脂酶，促進腦內(nèi)乙酰膽堿釋放，提高其含量。這種藥物的缺點是半衰期極短，需要每日服藥，而該藥物對肝臟有較大的損壞。

在接下來的十年中，作為改善膽堿神經(jīng)傳遞藥物的代表，安理申、艾斯能、加蘭他敏也陸續(xù)通過FDA。而研究人員也嘗試通過其他渠道開發(fā)了諸多藥物，包括改善腦血液循環(huán)和腦細胞代謝；利用鈣拮抗劑減少因鈣離子內(nèi)流造成的神經(jīng)細胞損傷或死亡；利用激素類藥物緩解患者癥狀等。

2015年，昆士蘭大學(xué)尤爾根·格茨教授的團隊發(fā)現(xiàn)了一個有望用于治療AD的新方法。他和同事的研究表明，通過對AD小鼠反復(fù)進行掃描用的超聲波處理，可以有效打開小書的“血腦屏障”而不產(chǎn)生缺血性損傷和神經(jīng)元退化，使藥物進入小鼠大腦，進而使Aβ蛋白得到有效清除，記憶功能也隨之得到修復(fù)。

在近來幾年，諸多大型制藥公司均針對AD的治愈推出了相應(yīng)的新藥研發(fā)項目，但由于AD進展緩慢，研究費用高昂，一些公司不得不宣布放棄相應(yīng)研究。其中，實驗失敗的一個教訓(xùn)是患者在進入試驗前沒有進行腦部掃描，在沒有分辨癡呆癥的不同類型，甚至是沒有確診的情況下，很多患者不會對藥物產(chǎn)生反應(yīng)。

2018年1月，輝瑞宣布關(guān)閉其AD和帕金森癥藥物研發(fā)，羅氏的新藥也在臨床階段慘遭失敗，其他公司也相差無幾。所以，至今為止，我們?nèi)圆荒苷劇爸斡�”，只能寄希望于及早的發(fā)現(xiàn)以延緩發(fā)病進程。

最新研究進展

2018年6月24日，發(fā)表在《細胞》出版社旗下《Neuron》期刊上的一項研究，用大數(shù)據(jù)的方法，向我們揭示了一個不可思議的潛在致病原因——病毒感染。β淀粉樣蛋白這個過去幾十年的主攻方向，可能與治療AD沒有多大關(guān)系。

在這項研究里，科學(xué)家們首先對944個大腦樣本進行了分析，其中622個樣本來自AD患者，322個樣本來自健康捐獻者。他們做了兩個測試，第一個是分析DNA，了解兩者的遺傳信息有何不同；第二個是分析RNA，了解兩者的基因表達水平是否一致。

結(jié)果表明患者與健康人的基因表達模式有著明顯的不同，在患者大腦樣本中，他們發(fā)現(xiàn)兩類人類皰疹病毒水平明顯上升，且與AD的癥狀呈正相關(guān)�？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，它們在腦細胞里，能影響B(tài)ACE1、PSEN1、APBB2等“經(jīng)典”的AD基因的表達。也就是說，我們看到的許多癥狀，有可能僅僅是病毒感染帶來的后果。

基于以上的結(jié)果，研究人員并不能斷言AD由病毒感染所致，研究結(jié)果還需繼續(xù)論證。

寫在未來

即使可能要花費10億美元進行三期臨床試驗，即使距離上一個AD藥物上市已經(jīng)15年、我們可能還要等下一個15年，依然有眾多巨頭公司在這個領(lǐng)域繼續(xù)前行。

隨著人們對AD以及對疾病預(yù)防認識的提高，越來越多的人相信，AD患者不能在已經(jīng)確診后才開始治療，在現(xiàn)階段，早期的預(yù)測預(yù)防才是提高生命質(zhì)量的良方。一些制藥公司已經(jīng)開始在易患AD但尚未出現(xiàn)癥狀的人群中進行藥物測試。所以，我們可以期待，建立“過去的自己”與“未來的自己”的連結(jié)，掌握在人類自己的手上。

附：AD相關(guān)時間線

1906年11月3日，第一例AD被Alois Alzheimer確認。

1910年，精神病學(xué)家EmIll Kraepelin在1910年的一本醫(yī)學(xué)著作中創(chuàng)造了“Alzheimer”這一名字。

1932年，Schottky首次報告常染色體顯性遺傳性AD癥病例。

1940年，Van Bogaert ，1946年Essen－Moller相繼報告家族性AD病理。

1963年，電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)雙螺旋細絲樣物質(zhì)組成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

1974年，美國國會成立國家老齡化研究所（NIA），作為NIH研究院的一部分。

1976年，Dr． Robert Katzman宣稱AD是最常見的癡呆癥形式，也是一項重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。這引發(fā)人們對AD的關(guān)注，并通過NIH啟動了許多與大腦相關(guān)的項目。

1978年，NIA與Warner－Lambert Pharmaceutical Company（現(xiàn)在的輝瑞）合作開始了一項旨在治療AD癥狀的藥物的首次臨床實驗。

1979 年，Jerome Stone以及其他AD家族的成員這一年會見了NIA。

1980年，Alzheimer協(xié)會成立。起于1979年的會見。Stone擔(dān)任第一屆主席。

1984年，貝塔－淀粉蛋白被發(fā)現(xiàn)，為AD的主要物質(zhì)。

1986年，tau蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，確認為AD的主要物質(zhì)。

1986年，懷舊療法由Norris引入老年癡呆的照護中。

1990年，St George－Hyslop發(fā)現(xiàn)AD的遺傳異質(zhì)性。

1991年，Goate等在家族遺傳病病例中發(fā)現(xiàn)APP基因錯義變異。

1993年，F(xiàn)DA正式批準了首個膽堿酯酶抑制劑Tacrine（他克林）。在接下來的十年又批準了四種AD藥物。

1994年，11月5日，美國前總統(tǒng)羅納德里根被診斷為阿爾茲海默癥。

1995年，Games等建立APP轉(zhuǎn)基因小鼠模型。

1999年，Vassar等定位克隆β分泌酶。Schenk等主導(dǎo)的主動免疫治療在動物視線中獲得成功。Petersen等提出“輕度認知損害概念”。

2003年，遺傳學(xué)研究開始，阿爾茨海默協(xié)會和NIAk開始接受人們進入National Alzheimer’s Disease Genetic Study參與研究，聯(lián)邦資助該研究。

2017年，AI技術(shù)用于檢測AD，雅森科技、腦醫(yī)生等企業(yè)研發(fā)相關(guān)產(chǎn)品。

2018年1月，澳洲和日本科學(xué)家研發(fā)一種血液測試，能偵測出血液中與阿茲海默有關(guān)的蛋白。

2018年6月23日，新發(fā)現(xiàn)，病毒感染可能導(dǎo)致AD。