CAR－T療法的橫空出世，以奇跡之名給癌癥病人帶來(lái)新的希望，隨之也帶來(lái)了另一股投資熱。這也是一個(gè)國(guó)內(nèi)可以發(fā)力彎道超車(chē)的領(lǐng)域。如果說(shuō)前兩年的通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)行安全性和有效性探索是中國(guó)CAR－T的1．0時(shí)代，那么CAR－T作為藥物來(lái)規(guī)范和審批則意味著中國(guó)CAR－T 2．0時(shí)代的開(kāi)端。

在CAR－T2．0落地時(shí)代，國(guó)內(nèi)企業(yè)想要彎道超車(chē)，實(shí)現(xiàn)CRA－T療法產(chǎn)業(yè)化，如何繞過(guò)知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘，突破質(zhì)粒、病毒的規(guī)模化生產(chǎn)工藝等細(xì)胞藥物產(chǎn)業(yè)化的共性關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)，樹(shù)立產(chǎn)品核心競(jìng)爭(zhēng)力成為新挑戰(zhàn)，國(guó)內(nèi)企業(yè)利用后發(fā)優(yōu)勢(shì)，提供CAR－T療法整體解決方案成為新的賽點(diǎn)。

在眾多布局CAR－T療法企業(yè)中，深圳普瑞金是唯一整合了完整納米抗體平臺(tái)的佼佼者。普瑞金擁有納米抗體研發(fā)平臺(tái)和CAR－T研發(fā)平臺(tái)兩張牌，納米抗體平臺(tái)不僅可以加碼CAR－T療法，利用其優(yōu)勢(shì)研發(fā)出更完善的產(chǎn)品，也可以獨(dú)立成藥，形成納米抗體產(chǎn)業(yè)鏈。

圍繞CAR－T成藥布局底層技術(shù)，走自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)道路

CAR－T療法的明顯臨床優(yōu)勢(shì)驅(qū)動(dòng)生物醫(yī)藥企業(yè)和投資機(jī)構(gòu)爭(zhēng)相為它的商業(yè)化買(mǎi)單。來(lái)自西南證券的數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，全球 CAR－T 細(xì)胞治療血液瘤市場(chǎng)或近 300 億美元，中國(guó)市場(chǎng)或達(dá) 100 億人民幣。目前，CAR－T療法已在血液瘤治療中取得較好成效，一旦其在實(shí)體瘤治療方面有所突破，將有望斬獲全球千億美元實(shí)體瘤市場(chǎng)。

隨著2017年CFDA政策規(guī)制的相繼出臺(tái)和不斷完善，細(xì)胞療法落地和商業(yè)化路徑也日漸明晰，成為行業(yè)發(fā)展強(qiáng)大的助推力。

雖有種種利好，但是CAR－T療法的成功只有治愈一種結(jié)局，從實(shí)驗(yàn)室到落地卻有無(wú)數(shù)種失敗的可能。無(wú)論是知識(shí)產(chǎn)權(quán)封鎖的壁壘，還是生產(chǎn)工藝筑起的門(mén)檻，都可以造成CAR－T療法產(chǎn)業(yè)化過(guò)程意外夭折，拒之于患者門(mén)外。

為了突破種種壁壘，國(guó)內(nèi)主要商業(yè)模式之一是引進(jìn)國(guó)外產(chǎn)品和工藝體系。這種商業(yè)模式雖然可以暫時(shí)解決知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題，引進(jìn)工藝，保證產(chǎn)品、技術(shù)、質(zhì)量控制各環(huán)節(jié)的成熟度，讓容易在市場(chǎng)推進(jìn)過(guò)程中夭折的CAR－T療法能夠安全實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。但是引進(jìn)國(guó)外專(zhuān)利，會(huì)在一定程度上壓縮產(chǎn)品的議價(jià)空間，企業(yè)也相對(duì)缺乏底層技術(shù)構(gòu)建及產(chǎn)品創(chuàng)新的能力。

而普瑞金走了一條更少人選擇的路。普瑞金深耕CAR－T和納米抗體底層技術(shù)布局，致力于源頭研發(fā)，用產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)完成從科學(xué)研究轉(zhuǎn)型至新藥研發(fā)的涅槃，深刻理解“藥物“的要義。掌握自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，普瑞金可以做到降低制備工藝成本，同時(shí)掌握為其它CAR－T公司提供CDMO業(yè)務(wù)的能力。夯實(shí)在CAR－T成藥的底層技術(shù)后，普瑞金在沉淀研發(fā)能力、豐富產(chǎn)品管線(xiàn)上也更有優(yōu)勢(shì)。

突破產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，提供CAR－T整體解決方案

普瑞金圍繞CAR－T作為藥物，對(duì)必須解決的知識(shí)產(chǎn)權(quán)、工藝、質(zhì)量、安評(píng)、CGMP體系等核心環(huán)節(jié)進(jìn)行了深入持久的布局和研究，逐步突破產(chǎn)業(yè)化技術(shù)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，形成知識(shí)產(chǎn)權(quán)，擁有CAR－T整體解決方案。

普瑞金投資建立羊駝養(yǎng)殖與抗體免疫研發(fā)基地，搭建了完全自主的納米抗體技術(shù)平臺(tái)，自主掌握了全線(xiàn)的抗原制備、免疫抗原、建庫(kù)篩選、抗體生產(chǎn)的納米抗體產(chǎn)業(yè)化技術(shù)，將生產(chǎn)成本降至普通抗體1／10，達(dá)到質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

從知識(shí)產(chǎn)權(quán)看，普瑞金的載體為自主創(chuàng)新設(shè)計(jì)�？贵w也是自主的納米抗體。為獲取全自主產(chǎn)權(quán)抗體，公司投資建立羊駝養(yǎng)殖與抗體免疫研發(fā)基地，所購(gòu)動(dòng)物均可進(jìn)行譜系追蹤。

CAR－T工藝方面有質(zhì)粒、慢病毒和CAR－T細(xì)胞制備3個(gè)環(huán)節(jié)，包括產(chǎn)量和質(zhì)量，普瑞金已較早實(shí)現(xiàn)了真正產(chǎn)業(yè)化。普瑞金目前質(zhì)粒生產(chǎn)采用發(fā)酵工藝，提取純化后達(dá)到100mg／L的產(chǎn)量；慢病毒生產(chǎn)方面采用懸浮的無(wú)血清包裝技術(shù)，產(chǎn)量有極大提高，操作更為簡(jiǎn)便，可以達(dá)到數(shù)百人份的產(chǎn)量；CAR－T細(xì)胞制備方面，普瑞金在細(xì)胞擴(kuò)增、培養(yǎng)上向封閉工藝方面改進(jìn)，自主開(kāi)發(fā)出多種細(xì)胞凍存保護(hù)制劑。質(zhì)粒、病毒和CAR－T細(xì)胞的數(shù)十個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均按照CDE的文件要求設(shè)置和檢測(cè)。

而且普瑞金的CAR－T制備工藝成本較低，使用50－100ml外周靜脈血，制備CAR－T治療相關(guān)癌癥。

在安評(píng)方面，在國(guó)家上海新藥安全評(píng)價(jià)研究中心的見(jiàn)證下，普瑞金與上海益諾思生物技術(shù)有限公司簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同進(jìn)行CAR－T系列產(chǎn)品的非臨床安全性評(píng)價(jià)研究，保證了公司產(chǎn)品安評(píng)的權(quán)威性。

在CGMP體系建設(shè)方面，公司對(duì)已有的2000多平米凈化車(chē)間進(jìn)行了系統(tǒng)改造，并招聘與培訓(xùn)了數(shù)十名質(zhì)量與體系專(zhuān)家進(jìn)行規(guī)范管理，以符合GLP的各項(xiàng)規(guī)范。

普瑞金作為國(guó)內(nèi)CAR－T細(xì)胞藥物研發(fā)的第一梯隊(duì)，清晰定位為國(guó)際領(lǐng)先的融合納米抗體平臺(tái)的CAR－T細(xì)胞藥物專(zhuān)業(yè)公司。目前所有平臺(tái)建設(shè)、團(tuán)隊(duì)建設(shè)和發(fā)展規(guī)劃，都圍繞發(fā)展自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、做大、做強(qiáng)、做精國(guó)內(nèi)的CAR－T細(xì)胞產(chǎn)業(yè)進(jìn)行。

普瑞金CEO栗紅建表示：“核心技術(shù)是仿不來(lái)的，也是買(mǎi)不來(lái)的。”

走自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的路線(xiàn)，成為CAR－T賽道中的佼佼者，也讓普瑞金獲得了多方的認(rèn)可。在6月份剛結(jié)束的ASCO上，普瑞金做了壁報(bào)展示，得到許多國(guó)外公司和醫(yī)生的關(guān)注。日前，中檢院正式發(fā)布《CAR－T細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測(cè)研究及非臨床研究考慮要點(diǎn)》，普瑞金為參與提出意見(jiàn)及建議的單位之一。

堅(jiān)實(shí)的底層技術(shù)平臺(tái)，輸出多樣化穩(wěn)定的產(chǎn)品

雖然國(guó)內(nèi)還沒(méi)有CAR－T療法上市，但《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》文件規(guī)定細(xì)胞治療產(chǎn)品按藥品研發(fā)及注冊(cè)進(jìn)行研究評(píng)價(jià)，也就意味CAR－T療法企業(yè)首先要過(guò)IND申報(bào)這一關(guān)。

普瑞金對(duì)標(biāo)諾華的Kymriah使用傳統(tǒng)抗體的靶向CD19產(chǎn)品已經(jīng)拿到IND受理號(hào)。目前全球已經(jīng)上市的兩款CAR－T產(chǎn)品都是以CD19為靶點(diǎn)，后續(xù)企業(yè)從該靶點(diǎn)入手，可以減少藥物失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

在BCMA這樣更少人選擇的靶點(diǎn)上，普瑞金也有布局。普瑞金擁有靶向BCMA納米抗體CAR－T療法的完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，并且治療多發(fā)性骨髓瘤效果較好，接下來(lái)普瑞金將把靶向BCMA治療MM的納米抗體CAR－T療法中美雙報(bào)。

CAR－T療法目前在部分白血病和淋巴癌治療中效果非常好，但在實(shí)體瘤中測(cè)試進(jìn)展較為緩慢。除此之外，CAR－T療法也存在一定局限性和和毒副作用，亟待合理的解決方案。例如T細(xì)胞在殺死其它細(xì)胞的時(shí)候，會(huì)釋放很多叫細(xì)胞因子的蛋白。它們可以激活免疫細(xì)胞來(lái)對(duì)抗病原體，但是也可能引起驚人的免疫反應(yīng)，也就是細(xì)胞因子風(fēng)暴。

目前，普瑞金已申報(bào)IND的“靶向CD19的嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液”，相比已經(jīng)上市的諾華公司的Kymriah，在結(jié)構(gòu)方面進(jìn)行了改動(dòng)，同時(shí)加入了安全開(kāi)關(guān)。經(jīng)過(guò)開(kāi)展臨床研究證明，該產(chǎn)品治療效果同Kymriah相當(dāng)，但安全性顯著提高，沒(méi)有發(fā)生2級(jí)以上的CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征）。

普瑞金產(chǎn)品管線(xiàn)豐富

在更難突破的實(shí)體瘤方面，普瑞金已結(jié)合國(guó)際最新進(jìn)展進(jìn)行深度研發(fā)，目前正在和深圳市第二人民醫(yī)院合作進(jìn)行靶向EGFR的納米抗體CAR－T治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究，該CAR－T條件性表達(dá)IL－12，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境，為世界上唯一的在研同類(lèi)品種，有望在CAR－T治療實(shí)體瘤方面實(shí)現(xiàn)突破。

在自主、成熟、工業(yè)化的底層平臺(tái)技術(shù)之上，普瑞金除了可以豐富產(chǎn)品管線(xiàn)外，甚至還可以為其他CAR－T研發(fā)、生產(chǎn)公司提供多種形式的CDMO服務(wù)，服務(wù)內(nèi)容包括產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、代生產(chǎn)等，打造提供CAR－T與納米抗體整體解決方案的開(kāi)放平臺(tái)。

在CAR－T之外，納米抗體擁有巨大潛力

CAR－T潛力巨大，但是普瑞金的雞蛋并沒(méi)有都放在一個(gè)籃子里，普瑞金的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)納米抗體平臺(tái)除了可以輔助研發(fā)更好的CAR－T療法外，也擁有巨大的市場(chǎng)價(jià)值，可以獨(dú)立成藥，或者合作出售納米抗體。

據(jù)悉，2015年全球單克隆抗體藥規(guī)模達(dá)916億美元，當(dāng)年增長(zhǎng)率7％，預(yù)計(jì)2018年將達(dá)到1122億美元。如果納米抗體能夠替代其中50％的市場(chǎng)份額，則納米抗體的全球市場(chǎng)容量將達(dá)到561億美元。市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)而言，海外只有比利時(shí)Ablynx公司做到全球行業(yè)領(lǐng)先。

和傳統(tǒng)抗體相比，納米抗體具有高親和力、高水溶性、高耐性和穩(wěn)定性的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，納米抗體具有低免疫原性，可以更好地“兼容”人體，納米抗體因其相對(duì)分子質(zhì)量很小且只有一個(gè)結(jié)構(gòu)域，所以對(duì)人體的免疫原性較弱，與人的生物相容性較好。

除此之外，納米抗體具有強(qiáng)而快的組織穿透能力、高表達(dá)性、易清除等特點(diǎn)。也就是說(shuō)，可以進(jìn)入致密的組織如實(shí)體瘤等發(fā)揮作用。還有可能穿透血腦屏障，突破以往腦部無(wú)法用藥的瓶頸，有望成為治療老年癡呆癥的新藥。

普瑞金擁有的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)納米抗體平臺(tái)，重要的力量來(lái)源于頂尖的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)。普瑞金聯(lián)合創(chuàng)始人李勝華教授，是世界上最早從事納米抗體研究的科學(xué)家之一，具有三十余年生物醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)經(jīng)歷。創(chuàng)始人張繼帥，美國(guó)腫瘤研究所博士后，曾多次主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目。團(tuán)隊(duì)在抗體和腫瘤方面積累了豐富的知識(shí)和科研能力后，更想知識(shí)實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

作為國(guó)際領(lǐng)先的納米抗體平臺(tái)，普瑞金還發(fā)起了“2018首屆國(guó)際新型抗體藥物發(fā)展高峰論壇”，后續(xù)將年度持續(xù)舉辦該論壇。

普瑞金CEO栗紅建對(duì)動(dòng)脈網(wǎng)說(shuō)道：“因?yàn)榧夹g(shù)和專(zhuān)業(yè)資源的積累到了一定程度，普瑞金認(rèn)為有義務(wù)、有責(zé)任搭建一個(gè)溝通和交流的平臺(tái)，能為產(chǎn)業(yè)的整體發(fā)展做點(diǎn)事情。普瑞金除了將納米抗體用于CAR－T細(xì)胞藥物之外，適時(shí)也會(huì)拓展納米抗體藥物、診斷等多個(gè)領(lǐng)域，打造納米抗體技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈。”