今年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了PD1（免疫檢查點(diǎn)）的發(fā)現(xiàn)者，讓免疫治療在治好卡特總統(tǒng)的黑色素瘤之后又被帶火了，PD1／PD－L1耀眼的星光甚至讓不明就里的公眾將其治療等同于免疫治療，臨床研究方向、甚至臨床資源也有更向PD1／PD－L1聚集之勢。有數(shù)據(jù)顯示，我國2017年就已經(jīng)有近60個(gè)PD－1／PD－L1臨床試驗(yàn)公開登記。

事實(shí)上，免疫治療的內(nèi)涵廣泛。11月26日，有媒體報(bào)道國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域啟動(dòng)最大規(guī)模臨床招募，該招募是為了服務(wù)于免疫細(xì)胞治療用于防止肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床試驗(yàn)研究。用免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞“對陣”是科研領(lǐng)域在免疫治療中另一個(gè)方向的臨床探索。

“腫瘤免疫治療是利用人體自身的免疫系統(tǒng)對抗腫瘤，清除腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療腫瘤的目的，并保持持續(xù)的免疫記憶�！眳⑴c臨床試驗(yàn)研究的中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院教授吳健雄表示，腫瘤免疫治療與傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療三種治療方式不同，核心是激活機(jī)體自身的“防衛(wèi)體系”，殺滅腫瘤細(xì)胞。

活化淋巴細(xì)胞 有集約化的“制導(dǎo)系統(tǒng)”

人類與腫瘤細(xì)胞的此次對戰(zhàn)中，人類選擇的“武器”是自身的淋巴細(xì)胞。采用的方法大致可描述為，從患者自體抽取外周血（20—100毫升），分離單個(gè)核細(xì)胞，在體外進(jìn)行培養(yǎng)和活化，獲得被廣譜激活的淋巴細(xì)胞后，再“派回”到人體中，執(zhí)行絞殺腫瘤細(xì)胞的任務(wù)。

“來源于患者自身的外周血細(xì)胞，在特定的體外細(xì)胞培養(yǎng)體系中，會(huì)進(jìn)行選擇性活化并生長�！北本┯捞┥�物公司技術(shù)負(fù)責(zé)人王歈表示，在培養(yǎng)過程中，“戰(zhàn)士”的篩選會(huì)同步進(jìn)行——外周血細(xì)胞中的B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等會(huì)死亡，最終獲得的回輸成分主要為T淋巴細(xì)胞，有少數(shù)NK細(xì)胞。

這一“篩選戰(zhàn)士”的方法被稱為EAL（擴(kuò)增活化的淋巴細(xì)胞Expanding Activated Lymphocytes）。據(jù)介紹，該方法的核心技術(shù)2011年獲得國家發(fā)明專利�！拔覀冊讷@得專利的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提高效率可在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)淋巴細(xì)胞的千倍增殖。”王歈說。

無論是免疫檢查點(diǎn)抑制劑還是為T細(xì)胞裝上“CAR”的“CAR－T”療法，都是為了讓被腫瘤細(xì)胞迷惑住的T細(xì)胞“重拾慧眼”，精確制導(dǎo)和打擊腫瘤細(xì)胞。

可見“制導(dǎo)系統(tǒng)”是否優(yōu)良，是腫瘤療法有效性的關(guān)鍵要素之一。而活化淋巴細(xì)胞的“制導(dǎo)系統(tǒng)”是“原裝”的，并非由人為安裝或者只針對某一特定靶點(diǎn)，其作為武器的優(yōu)勢之一是它的“制導(dǎo)”目標(biāo)并不唯一。王歈解釋：“人體自身的T淋巴細(xì)胞由具有可以識別高達(dá)109種不同‘非己’成分抗原的不同T細(xì)胞組成，其中，包括具有識別腫瘤靶分子的T細(xì)胞。”

“在腫瘤患者中，這些細(xì)胞的功能往往被腫瘤細(xì)胞的免疫逃避機(jī)制所抑制，不能發(fā)揮抗腫瘤功能。”王歈解釋，包括具有曾經(jīng)接觸過腫瘤靶標(biāo)分子、被腫瘤靶標(biāo)分子所激活的腫瘤特異性識別和殺傷的T細(xì)胞前體，這些細(xì)胞在每個(gè)人體內(nèi)的數(shù)量和活性不同。通過EAL技術(shù)，這些靶向腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞可以在體外被廣譜激活。

無血清培養(yǎng) 關(guān)注細(xì)胞制品的安全性“痛點(diǎn)”

將體內(nèi)細(xì)胞抽提出來在體外走一遭，最大的風(fēng)險(xiǎn)就是可能被污染。而最危險(xiǎn)的污染來自于有機(jī)培養(yǎng)物中可能存在的無法檢出的病毒或其他生命有機(jī)物。

“牛血清被認(rèn)為是為細(xì)胞培養(yǎng)提供養(yǎng)料的基礎(chǔ)物質(zhì)，但是它帶入污染的風(fēng)險(xiǎn)也很大。”王歈說，團(tuán)隊(duì)首先解決了細(xì)胞體外的無血清培養(yǎng)問題，避免了可能由于外源性動(dòng)物或人的因素導(dǎo)致的微生物感染。不僅如此，EAL技術(shù)還具有T細(xì)胞體外擴(kuò)增效率高、活性好、穩(wěn)定性好、可與化療進(jìn)行無縫配合的效果，于2017年獲得藥監(jiān)總局簽發(fā)的臨床批件，是我國首個(gè)個(gè)體化免疫細(xì)胞不分期的大批件。

細(xì)胞治療的另一個(gè)特點(diǎn)在于它是“活的藥品”。有很多不確定性，標(biāo)準(zhǔn)化相對困難，在時(shí)間周期上也有更高的生產(chǎn)要求。

將細(xì)胞取出經(jīng)體外活化，在實(shí)驗(yàn)室里數(shù)小時(shí)手工處理過程中，可能存在很多污染風(fēng)險(xiǎn)和不確定因素。有專家曾表示：現(xiàn)階段人才缺乏的情況下，很有可能出現(xiàn)的情形就是，一個(gè)熟練的技術(shù)員可以把細(xì)胞制品的活性做到90％，而一個(gè)新手只能做到40％，這種差距導(dǎo)致細(xì)胞治療無法進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化、規(guī)模化的運(yùn)作。

標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)工藝成為細(xì)胞治療最終拿到臨床批件進(jìn)入臨床的一個(gè)“痛點(diǎn)”。負(fù)責(zé)此次臨床試驗(yàn)中細(xì)胞生產(chǎn)的永泰生物相關(guān)負(fù)責(zé)人表示：“經(jīng)過10年的研究，永泰生物的EAL細(xì)胞生產(chǎn)工藝已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)工藝，可以做到規(guī)�；�生產(chǎn)，生產(chǎn)周期可控。我們完全按照藥品GMP生產(chǎn)規(guī)范進(jìn)行生產(chǎn)管理。管理細(xì)節(jié)較一般生產(chǎn)大輸液產(chǎn)品更為嚴(yán)格，質(zhì)量要求的出廠合格率100％�！�

最大規(guī)模臨床招募 “死磕”發(fā)病率居高不下的肝癌

乙型肝炎病毒會(huì)誘發(fā)肝癌的發(fā)生。在我國由于龐大數(shù)量的乙肝病毒攜帶者，肝癌的新發(fā)病人數(shù)和死亡病人數(shù)均占到了全球肝癌新發(fā)病人數(shù)和死亡病人數(shù)的一半以上。據(jù)中國腫瘤登記中心（NCCR）2018年公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年中國新發(fā)癌癥病例數(shù)429萬，死亡人數(shù)281萬。其中肝癌每年新發(fā)病人數(shù)為47萬，位居第四；肝癌的死亡率位居第三，每年死亡人數(shù)高達(dá)42萬。

“這是目前國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域最大規(guī)模的一次臨床招募，用于防止肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)，招募人數(shù)總共為272人。”吳健雄介紹，該臨床試驗(yàn)于2017年10月獲批，所使用的EAL技術(shù)已經(jīng)獲得藥物臨床批件。試驗(yàn)的主要目的是評價(jià)EAL預(yù)防原發(fā)性肝癌根治性術(shù)后復(fù)發(fā)的療效和安全性。

“我們要解答免疫治療中一些目前仍未十分清楚的問題，例如非特異性培養(yǎng)的T細(xì)胞是否具有抗腫瘤作用、早期給予免疫細(xì)胞治療是否會(huì)讓患者獲益等�！北本┐髮W(xué)人民醫(yī)院肝膽外科中心主任朱繼業(yè)表示，此次臨床試驗(yàn)由專業(yè)的臨床試驗(yàn)服務(wù)企業(yè)來負(fù)責(zé)項(xiàng)目管理、監(jiān)查、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和CRC等具體工作，并有獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)和第三方影像評估，并為后續(xù)科學(xué)研究給出客觀詳實(shí)的數(shù)據(jù)，可能為免疫細(xì)胞治療技術(shù)應(yīng)用于實(shí)體瘤提供更多的思路和依據(jù)。

隨著人們對于腫瘤認(rèn)知的加深，越來越多的科學(xué)家認(rèn)可以腫瘤標(biāo)志物作為腫瘤類別的劃分依據(jù)，而并非以原發(fā)部位劃分�！拔覀兎浅ＯＭ�能夠進(jìn)行肝細(xì)胞癌的分子分型分析。目前，正在與基因測序公司進(jìn)行討論研究方案，希望通過對肝細(xì)胞癌的分子分型，鑒別出對免疫細(xì)胞治療敏感和不敏感的腫瘤類型。”王歈說，希望在國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域最大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究中，找到對戰(zhàn)“腫瘤”的廣譜新利器，幫助更多類型的腫瘤患者。