NADP+是DNA損傷應(yīng)答和腫瘤抑制中的內(nèi)源性PARP抑制劑
01
文章背景簡(jiǎn)介
BACKGROUND INTRODUCTION
BRCA1和BRCA2在同源重組(HR)修復(fù)中起著不可或缺的作用,PARP抑制劑可特異性殺死含有BRCA1和BRCA2基因突變的腫瘤細(xì)胞。在過去幾年中,美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了三種類型的PARP抑制劑,包括olaparib,rucaparib和niraparib,用于BRCA1和BRCA2突變的乳腺癌,卵巢癌和前列腺癌。然而,最近的臨床試驗(yàn)表明,并非所有BRCA1/2突變的腫瘤都能有效地對(duì)PARP抑制劑治療產(chǎn)生反應(yīng)。矛盾的是,PARP抑制劑可有效治療BRCA1/2缺陷或HR途徑缺陷的的癌癥。因此,PARP抑制劑不僅能治療與BRCA突變型細(xì)胞,其他因素也可能影響的細(xì)胞敏感性。為了擴(kuò)展PARP抑制劑在癌癥治療中的潛力,我們探究了PARP抑制劑治療卵巢癌的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物NADP+。NAD+是ADP-核糖基化的供體,并且NAD+在NADK酶的作用下可以轉(zhuǎn)化成NADP+。
2018年12月,美國(guó)希望之城國(guó)家醫(yī)療中心(City of Hope National Medical Center) Chunjing Bian等人在《Nature Communications》 雜志(IF=12.41)發(fā)表了題為“NADP+ is an endogenous PARP inhibitor in DNA damage response and tumor suppression”的文章。本研究發(fā)現(xiàn)NADP+(NAD+的衍生物)是ADP-核糖基化的內(nèi)源性抑制劑,具有較高水平的NADP+的腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑治療過敏。
02
所用到的主要方法
METHODS
1.卵巢癌細(xì)胞系構(gòu)建
2.MTT測(cè)定
3.重組PARP蛋白的表達(dá)和純化
4.體外PARP活化測(cè)定
5.彗星試驗(yàn)
6.純化細(xì)胞PAR和斑點(diǎn)印跡
03
文章主要內(nèi)容摘要
ABSTRACT
ADP-核糖基化是由NAD+作為ADP-核糖供體,并由聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)催化翻譯后的獨(dú)特的修飾。PARPs在DNA損傷修復(fù)中起著不可或缺的作用,小分子PARP抑制劑已成為有效的抗癌藥物。然而,迄今為止,PARP抑制劑治療僅限于患者BRCA1/2突變相關(guān)的乳腺癌和卵巢癌。將PARP抑制劑的治療潛力擴(kuò)展到其他癌癥類型的主要挑戰(zhàn)之一是缺乏可預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。本研究表明具有更高水平的NADP+(NAD+衍生物)的卵巢癌細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑更敏感。我們證明了NADP+在體內(nèi)和體外都起著負(fù)調(diào)控和抑制ADP-核糖基化的作用。NADP+可損害ADP-核糖基化依賴的DNA損傷修復(fù),并使腫瘤細(xì)胞對(duì)化學(xué)合成的PARP抑制劑敏感?傊狙芯繉ADP +鑒定為可能對(duì)癌癥治療有影響的內(nèi)源性PARP抑制劑。
▼相關(guān)鏈接▼姜黃素增強(qiáng)了PARP抑制劑對(duì)乳腺癌細(xì)胞化療的敏感性
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