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千億級阿爾茨海默病的80多家藥企和100多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)解讀

Alector和Denali治療阿爾茨海默病的藥物管線目前都還處于Ⅰ期臨床階段。第三名的TauRx目前也僅在進(jìn)行Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。反而是相對靠后的一些企業(yè),如ABScience和AZTherapies目前臨床進(jìn)展較快。

上圖是參與到阿爾茨海默病領(lǐng)域中的融資機(jī)構(gòu)首次投資該領(lǐng)域的時(shí)間。從2006-2018年,阿爾茨海默病領(lǐng)域基本呈現(xiàn)三年一個(gè)周期的循環(huán)態(tài)勢,在2006、2009、2015、2018年都有大量投資機(jī)構(gòu)進(jìn)入。

同時(shí)進(jìn)入的投資機(jī)構(gòu)正在隨每個(gè)周期逐步增多。因此雖然2019-2020年很可能是阿爾茨海默病領(lǐng)域投資的淡季,但是仍然會超過上個(gè)周期中的2016-2017年。

FDA17年來只批準(zhǔn)了一種組合療法

美國FDA已批準(zhǔn)的阿爾茨海默病藥物

美國FDA迄今為止只批準(zhǔn)了五款治療阿爾茨海默病的藥物上市,其中四種是膽酰酯酶抑制劑,一種興奮性氨基酸受體抑制劑。距離獲批最晚的美金剛上市已經(jīng)過去了17年時(shí)間,在此期間只有一種復(fù)方多奈哌齊+美金剛的組合療法在2014年獲批。這也就意味著阿爾茨海默病領(lǐng)域在美國已經(jīng)17年沒有新藥獲批了,因此諸多藥企都希望打破目前的僵局,占領(lǐng)這片逐步擴(kuò)大的市場。

國內(nèi)的情況和美國有一定的差異。在以上五種藥品之外,國內(nèi)還有活腦素、石杉堿甲和尼麥角林獲批。其中活腦素是中成藥,具體原理未知;石杉堿甲是另一種膽酰酯酶抑制劑;尼麥角林則有擴(kuò)張血管,增強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)的作用,只是用于阿爾茨海默病的輔助治療。

目前全球范圍內(nèi)還沒有用于治療阿爾茨海默病的抗體藥物或小分子靶向藥獲批。大藥企在管線上的布局主要以抗體藥物和小分子靶向藥展開。

四大藥企同場競技,另有三家躍躍欲試

各大藥企在阿爾茨海默病上的布局情況

在阿爾茨海默病的競爭格局中,輝瑞和阿斯利康已經(jīng)徹底退出了這場戰(zhàn)役,我們在臨床試驗(yàn)的贊助者名單上再看不到他們的名字。

首先表示退出阿爾茨海默病領(lǐng)域的是輝瑞。2018年1月,輝瑞宣布將停止阿爾茨海默病和帕金森治療藥物的發(fā)現(xiàn)和研究。迄今為止,輝瑞確實(shí)沒有再繼續(xù)在阿爾茨海默病領(lǐng)域布局,

但是我們發(fā)現(xiàn)在2018年9月,輝瑞悄悄地啟動了PF-06412562的Ⅰ期臨床試驗(yàn),適應(yīng)癥為帕金森病。這種藥物是輝瑞在2017年Q1的財(cái)報(bào)中表示要暫停研究的三種藥物之一,隨后這條藥物管線就再無消息。但從目前的情況上看,輝瑞可能已經(jīng)重啟了這條藥物管線,并希望這款藥物能在帕金森病領(lǐng)域一展宏圖。關(guān)于帕金森病,我們會在后續(xù)的文章中再深入的討論和分析。

阿斯利康自始至終都沒有在阿爾茨海默病領(lǐng)域投入過多的精力,只是在2016年12月宣布與禮來合作研發(fā)lanabecestat(一種口服BACE抑制劑)。2018年6月,禮來和阿斯利康共同宣布終止lanabecestat的Ⅲ期臨床研究。阿斯利康短暫的阿爾茨海默病征程也隨之戛然而止。

然而這兩家徹底離開了阿爾茨海默病領(lǐng)域的大藥企都不是阿爾茨海默病領(lǐng)域的關(guān)鍵玩家。真正的大玩家都還在這一領(lǐng)域當(dāng)中屢敗屢戰(zhàn),比如羅氏、禮來、衛(wèi)材和諾華。

1.羅氏:三藥在研,持續(xù)加注阿爾茨海默病

2019年1月,羅氏宣布終止Crenezumab治療早期阿爾茨海默病患者的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究。當(dāng)天羅氏在阿爾茨海默病領(lǐng)域的合作伙伴AC Immune股價(jià)直接跳水,從10.73美元跌到3.65美元,暴跌66%。

然而羅氏一直沒有表示要放棄Crenezumab。從目前的情況上看,羅氏似乎也確實(shí)沒有放棄Crenezumab。在羅氏和基因泰克的臨床研究中,還有四項(xiàng)有關(guān)Crenezumab的臨床試驗(yàn)。雖然其中三項(xiàng)都已經(jīng)處于“停止招募”或“通過邀請注冊”狀態(tài),但是今年6月,基因泰克與Banner阿爾茨海默病臨床中心合作,開啟了一項(xiàng)有關(guān)Crenezumab的Ⅱ期臨床研究。這項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)表明Crenezumab在羅氏的研發(fā)地位可能有所下滑,但是還遠(yuǎn)未到放棄的時(shí)候。

羅氏現(xiàn)在主力開發(fā)的藥物是Gantenerumab。Gantenerumab是一種β-淀粉樣蛋白抗體。羅氏和基因泰克有關(guān)Gantenerumab的臨床試驗(yàn)共有五項(xiàng),其中四項(xiàng)都處在Ⅲ期臨床階段,并且兩項(xiàng)處在“招募中”狀態(tài)。第五項(xiàng)臨床研究則是2012年就開啟的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究,目前處在“停止招募”階段,具體情況未知。

Gantenerumab曾在2014年12月經(jīng)歷過一次Ⅲ期臨床失敗,隨后被羅氏雪藏。2017年3月,羅氏宣布重啟Gantenerumab的晚期臨床研究。正處于“招募中”狀態(tài)的兩項(xiàng)臨床研究正是羅氏對Gantenerumab的加大注碼。

羅氏在阿爾茨海默病領(lǐng)域布局的第三個(gè)藥物是基因泰克和AC Immune合作開發(fā)的RO7105705,一種靶向Tau蛋白(一種與阿爾茨海默病密切相關(guān)的蛋白)的抗體藥物。這款藥物的其中一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)在2017年10月開啟。而另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)則在2019年1月30日開啟,也就是羅氏宣布終止Crenezumab Ⅲ期臨床的那一天。

羅氏對于阿爾茨海默病領(lǐng)域的野心還不止于此。2019年羅氏在阿爾茨海默病領(lǐng)域又布局了一款新藥。這款代號為RO7126209的神秘藥物將于2019年8月開啟一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)。對于這一神秘藥物,羅氏還未做出任何官方說明。

2.禮來:兩次失敗,愈挫愈勇

在lanabecestat失敗之后,禮來雖然很久都沒在阿爾茨海默病領(lǐng)域公開發(fā)聲,但是卻一直在默默地向阿爾茨海默病發(fā)起一次又一次的挑戰(zhàn)。lanabecestat被禮來放棄的很徹底,目前已經(jīng)沒有任何一項(xiàng)在研的臨床試驗(yàn)。但是禮來手上還有兩款藥物正在繼續(xù)向阿爾茨海默病發(fā)起沖擊。

禮來在阿爾茨海默病領(lǐng)域布局的地一款藥物叫Solanezumab。和羅氏的Gantenerumab在原理上類似,Solanezumab也是靶向tau蛋白的抗體藥物。2016年11月,禮來公布了Solanezumab的第三項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果:沒有達(dá)到預(yù)期臨床終點(diǎn)。至此Solanezumab已經(jīng)經(jīng)歷了接連三次Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗。

目前在禮來的臨床實(shí)驗(yàn)中,仍有一項(xiàng)關(guān)于Solanezumab的臨床試驗(yàn)處在“停止招募”狀態(tài),預(yù)計(jì)在2022年結(jié)束。從目前的情況上看,雖然禮來還未宣布放棄Solanezumab,但這款藥物可能已經(jīng)不再是禮來在阿爾茨海默病領(lǐng)域的第一選擇。

禮來現(xiàn)在著力推進(jìn)的藥物管線是LY3002813,一種靶向β-淀粉樣蛋白的抗體藥物。LY3002813的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)停止招募,但是尚未公布結(jié)果。同時(shí)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)在2017年12月開啟,預(yù)計(jì)到2021年9月結(jié)束。

Zagotenemab(代號:LY3303560)是禮來在這一領(lǐng)域布局的第三款藥物。Zagotenemab也是一種靶向tau蛋白的抗體藥物,并已經(jīng)在2018年4月開啟了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。Zagotenemab目前的進(jìn)展也表明,禮來很可能已經(jīng)放棄了同靶點(diǎn)的Solanezumab。

3.百健和衛(wèi)材:進(jìn)展最快,后備充足

百健和衛(wèi)材一直在合力為阿爾茨海默病研發(fā)藥物,但似乎進(jìn)展并不順利。重金押注的Aducanumab兩項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)均宣布失敗,Biogen因此股價(jià)暴跌。目前Aducanumab的四項(xiàng)臨床研究都處在“停止招募”狀態(tài),而且在衛(wèi)材宣布放棄之后,也沒有新的臨床試驗(yàn)補(bǔ)充。從目前的情況上看,百健和衛(wèi)材應(yīng)該已經(jīng)放棄了Aducanumab,轉(zhuǎn)向管線中的其他藥物。

百健和衛(wèi)材目前把主要精力都放在Elenbecestat的開發(fā)上。Elenbecestat是一種BACE1抑制劑,旨在通過阻止BACE1酶切割A(yù)PP來減少β-淀粉樣蛋白斑塊的形成。百健和衛(wèi)材在2016年10月和12月開啟了兩項(xiàng)Elenbecestat的Ⅲ期臨床研究。

這兩項(xiàng)臨床研究同屬于代號為MissionAD1的臨床研究,百健和衛(wèi)材將對1900名入組患者進(jìn)行長達(dá)24個(gè)月的治療和跟蹤。如此高開支的臨床試驗(yàn),也表明了百健和衛(wèi)材對這條藥物管線的信心。

百健和衛(wèi)材還有一種代號為BAN2401的藥物剛剛開啟Ⅲ期臨床試驗(yàn)。BAN2401是靶向β淀粉樣蛋白的抗體藥物。在2018年7月披露的Ⅱ期臨床試驗(yàn)情況中,BAN2401在淀粉樣蛋白減少方面取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)此,百健和衛(wèi)材在2019年3月為BAN2401開啟了一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

百健手下還有兩外兩條有關(guān)阿爾茨海默病的藥物管線,分別是BIIB076和BIIB092。這兩款藥物都是靶向tau蛋白的抗體藥物,前者從Neurimmune收購,后者則是從禮來手上獲得了這款藥物的授權(quán)。

目前為止這兩款藥物都只有一項(xiàng)關(guān)于阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn),BIIB076處在Ⅰ期臨床而BIIB092處在Ⅱ期臨床。從目前的管線分配情況上看,百健似乎已經(jīng)下定決心要和阿爾茨海默病死磕到底了。

4.諾華:卡巴拉汀在手,繼續(xù)加注

諾華已經(jīng)是阿爾茨海默病領(lǐng)域的老玩家了,2000年獲批的卡巴拉汀依然是最熱門的膽堿酯酶抑制劑之一。諾華在阿爾茨海默病布局的三項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別對應(yīng)了三種藥物?ò屠∈瞧渲兄,有一項(xiàng)預(yù)計(jì)2020年初結(jié)束的Ⅳ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

諾華的阿爾茨海默病布局中,還有一款藥物和一款疫苗在研。CNP520是諾華與安進(jìn)共同研發(fā)的BACE1抑制劑,另一款代號為CAD106的疫苗則通過刺激β-淀粉樣蛋白的抗體產(chǎn)生起效,同時(shí)避免自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。

諾華目前為這兩款藥物申請了兩項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。諾華在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,以APOE4為生物標(biāo)志物,選取了帶有兩個(gè)APOE4拷貝的健康人或患者入組。其中一項(xiàng)臨床試驗(yàn)是研究CAD106和CNP520在60-75歲帶有兩個(gè)APOE4拷貝的健康人群中,能否起到預(yù)防作用。另一項(xiàng)則是研究CNP520對帶有兩個(gè)APOE4拷貝的阿爾茨海默病患者能否起到治療作用。

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