微生物藥是指以微生物整體、部分實體，或以微生物初級代謝產(chǎn)物和次級代謝產(chǎn)物作為原料的藥物。這一類藥物的研究在近年掀起了一股投資熱潮，三年時間融資超過9.47億美元。在蓋茨基金會、Seventure Partners、OrbiMed、8VC等明星機構(gòu)，以及諾和諾德、BMS、武田等巨頭藥企先后入場后，國內(nèi)微生物藥的創(chuàng)投開始升溫。在2018、2019兩年間，共有8起融資，總計金額超過4000萬美元。

古有云，六經(jīng)為川，腸胃為海。其實中國在2000多的年前就有了將微生物作為藥物的記載。東晉時期，葛洪《肘后備急方》（也稱《肘后方》）記載，用人糞清治療食物中毒、腹瀉、發(fā)熱并瀕臨死亡的患者。李時珍所著《本草綱目》（1596年出版），記載用人糞治病的療法多達二十多種。

2000多年后的今天，隨著生物科技的發(fā)展，曾經(jīng)的糞便入藥技術(shù)也在不斷成熟，浴火重生，被賦予了一個全新的名字“糞菌移植”。此項技術(shù)在治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染、頑固性便秘等腸道疾病中有突破性進展，相關(guān)的藥物不斷被FDA授予“孤兒藥”、“突破性藥物”等稱號。另一面，腸道微生物與腫瘤免疫相關(guān)性的研究重磅頻出，腸腦軸機制被發(fā)現(xiàn)，微生物在疾病治療中的應(yīng)用研究被推向高潮。

今年，在第一次盤點中，我們搜集了這一領(lǐng)域近3年的投融資數(shù)據(jù)，通過數(shù)據(jù)回顧微生物藥領(lǐng)域近年的發(fā)展。

DNA是生物遺傳的密碼，但DNA的定義不僅僅是指我們?nèi)祟愖约旱腄NA，還包括了與我們共生的、成千上萬的微生物。這些微生物可能在我們的皮膚上，可能是在腸道中，也可能是在我們所吃的食物中，在任何我們能想象到的地方。

隨著測序技術(shù)的發(fā)展和進步，科學(xué)家開始更全面、更深度的研究微生物在我們生活中扮演的角色。過去十年中，與微生物相關(guān)的研究成果豐富，原來不止炎癥，神經(jīng)性疾病、代謝性疾病、甚至癌癥都受到微生物的影響�；�于這些關(guān)聯(lián)，科學(xué)家們開始嘗試可以通過微生物來診斷甚至是治療某些疾病，包括腸道炎癥、糖尿病、自閉癥、艾滋病、癌癥。

我們一共收集了28家企業(yè)，他們共計完成了47次融資，按照項目名稱、創(chuàng)辦時間、地理位置、融資歷程進行了盤點，數(shù)據(jù)截止到2019年11月（不含融資信息不明確的）。這些企業(yè)的研究主要聚焦在胃腸道疾病、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病和腫瘤免疫方向。

（數(shù)據(jù)來自動脈網(wǎng)知識庫）

2013年企業(yè)數(shù)量出現(xiàn)增長

2013年之前，微生物藥物相關(guān)的企業(yè)數(shù)量增長都相對平緩，企業(yè)數(shù)量相對較少。但在2013年之后，新增企業(yè)數(shù)量開始出現(xiàn)高峰。從時間節(jié)點來看，或許是受到了微生物相關(guān)研究計劃的推動。

（數(shù)據(jù)來自動脈網(wǎng)知識庫）

自2003年人體基因組計劃宣告完成起，微生物組計劃就隨之提上了研討日程。但直到2007年，美國才提出了第一個人類微生物組計劃HMP。HMP由NIH發(fā)起，對300個志愿者全身各個部位微生物進行了測序，共計耗資1.2億美元。2013年，HMP計劃正式完成，該計劃總共破解了3000種微生物的全基因組，初步建立了人體共生微生物的參考數(shù)據(jù)庫。

2008年，歐盟緊隨其后發(fā)起了MetaHIT，即人體腸道宏基因組計劃。這是由歐盟第七框架計劃(FP7)資助的子項目之一，致力于建立人腸道微生物基因與人體健康和疾病的關(guān)系。與人類微生物組計劃不同，人類腸道宏基因組計劃并非由一個國家完成，而是由8個國家、14個機構(gòu)共同參與。該計劃截至到2012年6月30日，總計投資2200萬歐元，確定了腸道微生物的330萬個基因，提出了3種腸型的概念。

這兩個計劃是腸道菌群研究的開山鼻祖，此后美國、巴西等國陸續(xù)開展了國家微生物組計劃。雖然此前已經(jīng)有一些相關(guān)的研究，但真正引爆行業(yè)，還要從這兩個計劃開始。也是從2013年開始，微生物藥的初創(chuàng)公司數(shù)量開始出現(xiàn)增長。

這些微生物組學(xué)計劃也揭示了諸多微生物與疾病之間的關(guān)聯(lián)，比如炎癥性腸病IBD、糖尿病等。不過真正讓微生物組學(xué)受到制藥界的關(guān)注還要從2015年《Science》的兩篇文章說起。

兩篇重磅研究顯示，腫瘤患者腸道微生物組成，可能影響免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫療法的療效。其中，法國Gustave Roussy癌癥研究所的研究發(fā)現(xiàn)，CTLA-4抗體治療的T細胞應(yīng)答，與腸道中多形擬桿菌（B.thetaiotaomicron）和脆弱類桿菌（B. fragilis）相關(guān)。在接受抗生素處理的無菌小鼠中，體內(nèi)腫瘤對CTLA-4抗體療法幾乎沒有反應(yīng)。脆弱類桿菌移植，可增強CTLA-4抗體療法的抗腫瘤活性（Science.2015, 350: 1079-1084）。美國研究者Gajewski等用類似方法揭示，雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）的存在有利于PD-L1抑制劑發(fā)揮抗腫瘤作用。

彼時，PD-1免疫抑制劑已經(jīng)受到了業(yè)界廣泛關(guān)注，兩項研究發(fā)表后引起學(xué)界關(guān)注。這一年，微生物藥企業(yè)的年新增企業(yè)數(shù)量出現(xiàn)了峰值。

盡管也有學(xué)者認為只是小鼠實驗，不能佐證腸道微生物會影響免疫治療效果。但腫瘤免疫治療的熱潮也的確帶動了微生物藥物的發(fā)展。到了2018年，《Science》已經(jīng)發(fā)表了第五篇腸道微生物影響腫瘤免疫治療研究文章，其中2018年1月9日更是以微生物-腫瘤免疫文章作為了封面。至此，微生物-腫瘤免疫的發(fā)展已經(jīng)勢不可擋。

小而精的科技型公司

（數(shù)據(jù)來自動脈網(wǎng)知識庫）

從企業(yè)規(guī)模來看，大部分公司的規(guī)模在50人以下。小規(guī)模運營成為了微生物制藥企業(yè)的主旋律，從這里也可以推論，目前這一類公司主要還是由技術(shù)驅(qū)動。另一面也說明微生物藥產(chǎn)業(yè)還處于早期階段，產(chǎn)業(yè)研發(fā)階段，并未涉及到市場化。

少量公司上市

從融資輪次來看，大多數(shù)企業(yè)集中在A、B、C輪之間。這一階段正是企業(yè)高速發(fā)展的階段，誕生了多家炙手可熱的新銳公司。

（數(shù)據(jù)來自動脈網(wǎng)知識庫）

另外也有一部分企業(yè)被并購或是上市。其中，BiomX Ltd被Chardan的分支機構(gòu)贊助的SPAC并購，并購后的公司叫做BiomXInc，市值約為2.54億美元。合并后新公司的普通股已于2019年10月29日在紐約證券交易所開始交易，IPO募集到的資金將為BiomX提供增長資金，以支持該公司的產(chǎn)品線。目前，BiomX用于痤瘡的皮膚產(chǎn)品最近已進入臨床測試，該公司的IBD候選藥物有望在2020年進入臨床。

Kaleido BioSciences與2015年在美國馬塞諸塞州成立，目前團隊規(guī)模超過100人。完成1.644億美元融資后，Kaleido BioSciences于2019年1月11日提交了招股申請書，并通過IPO募資再獲得1億美元融資。公司在2019年2月28日登陸納斯達克，目前市值2.62億美元。

位于香港的Aptorum成立于2010年9月，其產(chǎn)品處于臨床前階段。Aptorum正在神經(jīng)病學(xué)、傳染病、胃腸病學(xué)、腫瘤學(xué)和其他疾病領(lǐng)域開展治療和診斷項目（包括尋求使用天然物質(zhì)提取物或衍生物治療疾病的項目)，公司于2018年12月在納斯達克上市，目前市值約4.49億美元。

潮流風(fēng)向：哪些疾病研究最受關(guān)注？

從肺炎、感染性腹瀉，到糖尿病、非酒精性脂肪肝、克羅恩病、過敏、抑郁癥、阿爾茲海默、腫瘤，隨著研發(fā)的深入，人們發(fā)現(xiàn)幾乎所有的疾病都或多或少與腸道微生物存在關(guān)聯(lián)。那么，在諸多的相關(guān)疾病之間，哪些疾病的治療研究最受關(guān)注呢？

（數(shù)據(jù)來自動脈網(wǎng)知識庫）

通過對融資總額和參與企業(yè)數(shù)量的分析，我們認為答案是胃腸道疾病、代謝性疾病和腫瘤免疫的研究。

胃腸道疾病

這是所有疾病研究中，胃腸道疾病與腸道微生物的關(guān)聯(lián)最為直接。在胃腸道出現(xiàn)炎癥時，人們通常會接受抗生素或是類固醇的治療，來殺死導(dǎo)致炎癥的微生物。但與此同時，抗生素和類固醇的攝入也可能會帶來負面影響，對腸道菌群結(jié)構(gòu)帶來破壞。隨著對腸道微生物的研究逐漸深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，即便不服用上述藥物，也可以對腸道微生態(tài)進行調(diào)整。

比如Finch Therapeutics公司，其產(chǎn)品CP101就是通過口服一種含有多種微生物群的口服膠囊來恢復(fù)體內(nèi)細菌菌落的平衡。其針對預(yù)防復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的研究已經(jīng)進入臨床三期。另外，針對一些發(fā)病機制尚不明確，且尚無有效治療方案的胃腸道疾病，微生物菌群藥物也給了研究人員新的思路。

以炎癥性腸�。↖BD）為例，這是一類累及回腸、直腸、結(jié)腸的特發(fā)性腸道炎癥性疾病。IBD包括了潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩�。–D），大多患者在35歲之前被確診，其癥狀可伴隨終身。針對這一類疾病，目前臨床現(xiàn)有藥物僅起到緩釋作用，這一類疾病的患者群體已經(jīng)超過350萬。IBD會嚴重影響患者的生活質(zhì)量，并帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。

在人類基因組計劃于2003年完成后，出現(xiàn)了許多與IBD相關(guān)的重要發(fā)現(xiàn)，包括超過200個遺傳易感性位點的鑒定及腸道菌群的相關(guān)研究。2013年，HMP第二階段啟動，Curtis Huttenhower團隊研究了IBD與微生物宿主相互作用的動態(tài)變化，他們通過對IBD患者和健康人群的微生物組與免疫反應(yīng)的對照研究，觀察不同群體之間腸道菌落的差異。該文章為《Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases》（IBD的微生物多組學(xué)研究），是HMP2階段成果的第一篇。

隨著研究的深入，人們對IBD的發(fā)病機制和治療研究取得了新的進展，如發(fā)現(xiàn)病人從血清到組織的抗TNF錯配；英夫利昔生物類似藥能顯著改善IBD病人的生活質(zhì)量；脂肪間充質(zhì)干細胞成為克羅恩病人肛瘺的治療新選擇……

2017年Keio大學(xué)Kenya Honda教授團隊發(fā)現(xiàn)了一些相關(guān)靶點，這些靶點被證明能夠加重IBD的病情�；�于這些結(jié)論，BiomX正在開發(fā)一種定制的噬菌體雞尾酒療法，旨在消除與IBD發(fā)作有關(guān)的專有細菌靶標(biāo)。另外，IBD相關(guān)的真菌研究成果也不斷涌現(xiàn)，為基于微生物治療的IBD研究奠定了基礎(chǔ)。

代謝性疾病

腸道是食物、藥物代謝吸收的主要場所，藥物和食物在通過腸道消化吸收后，通過人體血液循環(huán)到達全身。目前研究認為， 在腸道的消化過程中，除了人體自身的蛋白酶以外，微生物以及微生物的代謝產(chǎn)物也影響著腸道吸收。進入人體血液的小分子可能約有三分之一的物質(zhì)是由腸道菌群產(chǎn)生，這些物質(zhì)這些產(chǎn)物在機體免疫、代謝等重要過程中發(fā)揮著作用。大量研究揭示了腸道菌群與代謝性疾病之間的緊密聯(lián)系，其中二型糖尿病、非酒精性脂肪肝相關(guān)研究熱度最高。

2型糖尿�。═2D）是一種以血糖水平失衡、血脂譜改變和高血壓為特征的高度流行的代謝性疾病，諸多研究證據(jù)表明其與腸道微生物存在關(guān)聯(lián)。2013年在345例中國2型糖尿病患者中完成的"腸道微生物與宏基因組關(guān)聯(lián)分析(MGWAS)"研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病人群有著輕度的腸道菌群失調(diào)，一些常見的產(chǎn)生丁酸的細菌基因豐度降低，多種機會性致病菌增多，厚壁菌和梭菌的比例顯著性減少。利用針對16rRNA的高通量測序技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，中國糖耐量正常人群相對于糖尿病前期人群而言，某些產(chǎn)丁酸細菌的豐度相對較高，2型糖尿病患者的擬桿菌豐度較正常糖耐量，以及糖尿病前期患者的豐度顯著提高。

一項來自歐洲的MGWAS分析專門針對絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者，研究發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌屬中的4種乳酸菌，以及某些梭菌屬中的細菌豐度增加，同時伴有至少5種梭菌的豐度降低。一些研究報告指出腸道微生物群生態(tài)失調(diào)是T2D胰島素抵抗得以快速進展的一個因素，約占所有糖尿病病例的90%。腸道微生物群生態(tài)失調(diào)可重塑T2D患者腸道屏障功能和宿主代謝和信號傳導(dǎo)途徑，其直接或間接地與T2D中的胰島素抗性相關(guān)。

同樣受到腸道菌群影響的還有非酒精性脂肪肝，這種疾病是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，往往發(fā)生在超重的人群中。其病理表型廣泛，從脂肪變性(SS)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)到終末期肝病或肝硬化。臨床實踐表明，NAFLD不僅是一類獨立的肝臟疾病，而且還與代謝綜合征密切相關(guān)。一些研究者認為出生時的腸道微生物組成可能會影響非酒精性脂肪肝的發(fā)展。腸道菌群紊亂及腸黏膜屏障功能障礙可引起腸源性內(nèi)毒素吸收，增加肝臟負擔(dān)。通過激活Toll樣受體、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(NOD)樣受體等途徑，這些功能障礙最終可能誘發(fā)慢性炎癥，促進胰島素抵抗、NAFLD和代謝綜合征的發(fā)生與發(fā)展。

腸道菌群紊亂還會影響腸道內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，改變機體的能量代謝，造成體內(nèi)脂肪過度積累，促進肥胖、NAFLD和代謝綜合征的發(fā)生與發(fā)展。

基于這些研究，一部分企業(yè)認為通過對腸道微生物結(jié)構(gòu)的調(diào)整和重塑，可以對包括2型糖尿病、非酒精脂肪肝在內(nèi)的代謝性疾病進行干預(yù)。Kallyope、Enterome、Kaleido BioSciences等8家公司開展了不同程度的研究，這些技術(shù)公司的成果突破也吸引了諾和諾德、武田等一眾大藥企與之合作。

腫瘤免疫

另外受到關(guān)注的還有腸道菌群與腫瘤免疫機制的相關(guān)研究，這一領(lǐng)域的研究可謂是自帶光環(huán)。一方面權(quán)威雜志上頻頻出現(xiàn)重磅文章，其相關(guān)機制的研究也吸引了眾多一流高校和學(xué)者。其中，哈佛大學(xué)就有專門設(shè)立微生物和免疫學(xué)院系，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院前副院長丹尼斯·卡斯帕、腫瘤免疫學(xué)奠基人阿琳·夏普均有相關(guān)研究項目。

研究發(fā)現(xiàn)，PD-1免疫療法的效果可能與患者的腸道菌群正常與否有關(guān)。《Science》的其中一篇重磅就顯示，給予小鼠有益菌，能夠提高同劑量抗PD-L1治療癌癥的效果，這是因為益生菌聯(lián)合治療能增強CD8+T 細胞啟動，并增強在腫瘤微環(huán)境聚集的樹突狀細胞的功能。另外，研究發(fā)現(xiàn)，與未處理組（腸道菌群正常）相比較，用復(fù)合廣譜抗生素（氨芐青霉素+黏菌素+鏈霉素）殺死患MCA-205肉瘤和黑色素瘤小鼠體內(nèi)的腸道菌群，再用PD-1單獨治療或PD-1聯(lián)合CTLA-4聯(lián)合治療，抗腫瘤作用和存活率顯著降低。

相比前兩類疾病研究，腸道菌群與腫瘤免疫機制研究廣受關(guān)注的原因之一可能是受到PD-1藥物本身的影響。全球?qū)δ[瘤治療研究的關(guān)注熱度自不必多數(shù)，PD-1抑制劑在諸多抗腫瘤藥物脫穎而出，被稱為“神藥”。與PD-1藥物捆綁，腸道菌群與腫瘤免疫機制研究的熱度必然不會太低。

PD-1藥物的一個缺點就是應(yīng)答率太低，人們嘗試將PD-1藥物與化放療、靶向藥物聯(lián)用，其中一個目的也是希望能夠提升應(yīng)答率。腸道菌群與免疫機制之間的關(guān)系的揭示，意味著人們對腫瘤免疫機制有了更進一步的理解，腸道微生物將為PD-1藥物錦上添花�；�于這些研究，美國Azitra、Vedanta Biosciences、Kaleido BioSciences，中國的未知君、慕恩生物、一兮生物等一眾新銳開始在此布局。

2020年微生物藥物領(lǐng)域值得關(guān)注嗎？

答案是肯定的。

我們可以看到，目前海外企業(yè)的產(chǎn)品大部分也處于臨床前或臨床試驗階段，少數(shù)企業(yè)管線中有項目進入三期臨床。相比化藥和生物藥的“跟隨創(chuàng)新”基調(diào)，微生物藥物與海外新銳之間的差距更小。這一領(lǐng)域或許如細胞治療領(lǐng)域一樣，是中國創(chuàng)新彎道超車的一個機會。

（數(shù)據(jù)來自動脈網(wǎng)知識庫）

從獲得融資的企業(yè)分布來看，美國仍然處于業(yè)界中心。Vedanta Biosciences、Finch Therapeutics、Kaleido BioSciences均完成了三輪融資。但在我們統(tǒng)計到的融資事件數(shù)量中，中國企業(yè)數(shù)量位居第二，三年內(nèi)共有7家企業(yè)完成融資。有趣的是，這些公司有一半以上來自廣東地區(qū)。這或許跟廣東地區(qū)的政策、人才和市場條件有關(guān)，如果您知道其中緣由，歡迎您與我們聯(lián)系。如開頭所講，受到海外市場的影響，中國市場的創(chuàng)投溫度已經(jīng)開始發(fā)生變化，籌謀需搶占先機。