抽一管血，或?qū)�測出你可能患有的常見癌癥。

多癌早篩的愿景離現(xiàn)實又近了一步。7月21日，國際權(quán)威期刊Nature Communication發(fā)表了由復旦大學泰州健康科學研究院陳興棟、金力等學者領(lǐng)銜與鹍遠基因共同合作的研究成果“Non－invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test”。

歷經(jīng)四年時間，該研究結(jié)果顯示：血液無創(chuàng)檢測可以比常規(guī)診斷提前四年發(fā)現(xiàn)癌癥。對于結(jié)直腸癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌5種常見惡性腫瘤，在獲得臨床確診之前，甚至在病人出現(xiàn)自覺癥狀前，早期的癌癥信號——微量腫瘤甲基化（ctDNA甲基化）就存在于血液循環(huán)之中，并可以被無創(chuàng)檢測。

甲基化是指從活性甲基化合物（如S－腺苷基甲硫氨酸）上將甲基催化轉(zhuǎn)移到其他化合物的過程。可形成各種甲基化合物，或是對某些蛋白質(zhì)或核酸進行化學修飾形成甲基化產(chǎn)物。ctDNA指的是腫瘤患者血液中游離的來自腫瘤的DNA，而癌癥相關(guān)基因的低甲基化和抑癌基因的高甲基化改變是腫瘤細胞的一個重要特征。

在過去，國際上發(fā)表的多癌篩查研究多是基于回顧性樣本�！斑@是第一項利用前瞻性收集超過10年的健康隊列中的癌癥病人在確診前的樣本完成的驗證研究�！丙d遠基因張江立告訴億歐大健康。另外，對于ctDNA甲基化技術(shù)是否是多癌早篩中的有效路徑，他認為通過這項研究再次得到了證明�！澳壳叭�世界至少幾十個團隊在嘗試，甲基化是截止目前做癌癥早篩最好的技術(shù)路線�！�

2014年鹍遠基因在美國成立，其創(chuàng)始人是甲基化檢測科研領(lǐng)域的知名科學家——美國加利福尼亞大學圣地亞哥分校（UCSD）生物工程系教授張鹍、美國約翰霍普金斯大學生物工程系副教授高遠。

為了讓技術(shù)更好地商業(yè)化開發(fā)和應用，2015年在高遠和張鹍的力邀下，當時還是賽默飛中國區(qū)醫(yī)療業(yè)務副總裁的張江立加入鹍遠基因�！拔液透哌h教授聊完半小時后就決定加入，主要是因為他對創(chuàng)業(yè)的熱情和為企業(yè)設立的愿景打動了我�！彼�此前曾任ThermoFisher大中華區(qū)醫(yī)療業(yè)務副總裁／總經(jīng)理，獲全球CEO獎。另外，他曾成功將多項國際領(lǐng)先的分子診斷技術(shù)引進中國，還協(xié)助多家跨國藥企完成靶向藥物在中國的注冊與上市。

目前，鹍遠基因利用甲基化檢測已布局癌癥早篩／早診，另外還涉足了癌癥用藥指導和復發(fā)監(jiān)測方面的應用。近日，億歐大健康專訪了張江立，就鹍遠基因在多癌早篩領(lǐng)域取得的最新成果，更加深入了解其技術(shù)壁壘、未來布局以及行業(yè)發(fā)展的“潮水”流向。

搭建護城河，深耕ctDNA甲基化技術(shù)

此次鹍遠基因開展的臨床研究開始于2016年，其與復旦大學泰州健康研究院啟動了基于泰州隊列（TLS隊列）的戰(zhàn)略合作研究。科研人員對囊括近20萬社區(qū)人群的泰州隊列的部分血液樣本進行了在長期、系統(tǒng)的五個癌種（結(jié)直腸癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌）的早期檢測研究，以此來驗證PanSeer（鹍遠基因原創(chuàng)研發(fā)的ctDNA甲基化多癌篩查）技術(shù)在多癌早篩中的檢測效果。

歷經(jīng)4年，復旦大學泰州健康科學研究院陳興棟、金力等學者領(lǐng)銜與鹍遠基因共同合作，在Nature Communication發(fā)表了文章“Non－invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test”。

該項研究顯示，利用鹍遠基因原創(chuàng)研發(fā)的ctDNA甲基化多癌篩查技術(shù)PanSeer方法，研究團隊在泰州隊列的血樣中實現(xiàn)了比臨床診斷提前4年發(fā)現(xiàn)血液中的微量腫瘤甲基化信號。PanSeer技術(shù)在健康人群中的特異性可達到96％，在確診癌癥后采集的病人樣本中敏感性達到了88％，在癌癥患者未確診之前1－4年采集的樣本中敏感性達到了95％。

鹍遠基因表示，這是全球首次多癌種早篩技術(shù)在大型自然人群隊列中得到嚴格驗證。此前Grail 在 2016 年啟動了循環(huán)無細胞基因組圖譜 （CCGA） 臨床試驗泛癌篩查計劃，該計劃入組 1．5萬人，隨訪時間大于 5 年。目前該項研究還在持續(xù)進行中。

談及和CCGA的不同，張江立解釋，首先從癌種的區(qū)域性上，其TLS隊列研究覆蓋了中國人群癌癥發(fā)病率和死亡率最高的五個癌種（肺癌、肝癌、腸癌、食管癌、和胃癌），其次該隊列的隨訪時長更長（超10年vs 4年）、人群基數(shù)更大（20萬vs1．5萬）�！癎rail還需要很多年的隨訪跟蹤和數(shù)據(jù)積累，才能完成技術(shù)開發(fā)和驗證�！彼�表示，鹍遠基因還會繼續(xù)與復旦大學合作，利用泰州隊列持續(xù)隨訪。

ctDNA甲基化雖然是潛力不小的生物標記物，但因其在早期癌癥病人血液中信號微弱且血液中存在背景噪音干擾，一直以來都是技術(shù)難點。張江立表示，鹍遠基因的甲基化單倍型分析技術(shù)，可以過濾絕大多數(shù)的背景噪音提高信噪比，高效地富集ctDNA甲基化單倍型，提高癌癥早篩的靈敏性。

靈敏性和特異性是衡量癌癥早篩技術(shù)的兩項標準：靈敏度指的是在人群中發(fā)現(xiàn)陽性患者的比例，而特異性指檢測發(fā)現(xiàn)的陽性患者是真正陽性的比例。在張江立看來，不同的癌癥，基于不同的早篩或早診應用場景，結(jié)合現(xiàn)有診斷方法，對靈敏度和特異性的要求偏好不同。以腸癌早篩為例，相對而言，對靈敏度的要求要比特異性更高。“假陽性不怕，因為還有腸鏡作為腸癌診斷的’金標準’和’守門員’，但是靈敏度要高，才能保證盡量沒有漏掉陽性患者�！�

腸癌早篩：癌癥早篩的進場券

在布局多癌早篩之前，鹍遠基因先進入了腸癌早篩領(lǐng)域，這也是國內(nèi)外大部分癌癥早篩企業(yè)選擇的切入口。張江立認為主要有三方面：首先是結(jié)直腸癌的表觀遺傳學基礎研究相對比較深入；其次是結(jié)直腸癌早篩的技術(shù)驗證比較方便，金標準是腸鏡，不需要長期隨訪；最后是因為結(jié)直腸癌早篩后的可干預性較好，還是腸鏡解決問題，后續(xù)的解決方案是“確診＋條件合適下的微創(chuàng)”。

在腸癌早篩領(lǐng)域，2014年美國Exact Science的腸癌早篩產(chǎn)品Cologuard成為FDA獲批的唯一糞便檢測類產(chǎn)品（同樣基于ctDNA甲基化），并且被納入美國的醫(yī)療保險體系，在全國范圍內(nèi)覆蓋。據(jù)公開資料顯示，該產(chǎn)品占據(jù)美國腸癌早篩市場5％左右的份額。

“我們此前和FDA評審官們交流，他們很直率地表示希望有更多基于血液樣本的腸癌無創(chuàng)篩查技術(shù)投入市場�！睆埥�立解釋了后者的一些痛點：糞便樣本的采集，運輸和處理都很有挑戰(zhàn)。美國Exact Science幾乎全國各地的糞便樣本都被運送到一個中心實驗室集中處理，而這個實驗室是十幾萬平方米全封閉全自動化的廠房，否則難聞的氣味和惡劣的工作環(huán)境無法靠人力完成檢測過程；而且后期檢測后廢棄的糞便樣本處理頁需要滿足環(huán)評的標準。

2018年，鹍遠集團宣布其獨立自主研發(fā)的基于高通量測序技術(shù)的血液無創(chuàng)ctDNA甲基化檢測方法的腸癌檢測項目——“ColonES常樂思 ”正式上市。該產(chǎn)品可用于人群結(jié)直腸癌、結(jié)直腸進展期腺瘤（癌前病變）的檢測。張江立介紹，該項腸癌篩查技術(shù)目前正在進行美國FDA注冊前的準備工作。

對于目前國內(nèi)腸癌早篩領(lǐng)域的競爭格局，他表示：“目前有若干家公司在研發(fā)或注冊腸癌早篩相關(guān)產(chǎn)品，但是基本上是對國外同類產(chǎn)品的仿制和改進。只有我們的技術(shù)和產(chǎn)品是完全原創(chuàng)的�！�

張江立將鹍遠基因在ctDNA甲基化技術(shù)的優(yōu)勢比作“刀”�！拔覀兪怯玫兜�，不是說別人用劍不好，我們只是用了自己最擅長的武器去解決問題。”

早在2009年，高遠與當時同在哈佛大學醫(yī)學院全球遺傳學泰斗George Church教授實驗室完成博士后的張鹍合作，共同開發(fā)了首個大規(guī)模DNA甲基化靶向測序技術(shù)并發(fā)表在《自然－生物技術(shù)》上。在2016年《自然－生物技術(shù)》發(fā)起的全球評測中，張鹍教授實驗室的甲基化技術(shù)綜合排名第一。

特別是2017年，張鹍教授在Nature Genetics期刊發(fā)表的甲基化檢測單倍性分析技術(shù)，在國際上首次證明用甲基化檢測方法在ctDNA中可以捕獲到微量的癌癥信號，并可以進行癌癥早期篩查和溯源�；�于此項技術(shù)原型，和鹍遠基因多年的技術(shù)開發(fā)，以及和復旦大學基于TLS隊列的長期研究，PanSeer？技術(shù)應運而生。

近年來，美國液體活檢領(lǐng)域的明星企業(yè)，也在聚焦ctDNA甲基化技術(shù)。比如Grail（Illumina創(chuàng)立的液體活檢行業(yè)巨頭）在剛開始早篩研究時，對每個樣本都進行多組學研究，包括全基因組、表觀遺傳學組和代謝組，但最后還是僅選擇了ctDNA甲基化的技術(shù)路線。據(jù)張江立觀察，全球至少幾十個團隊的科研嘗試都證明了甲基化技術(shù)性價比最高。

“這次TLS隊列的研究成果，又一次證明了ctDNA甲基化技術(shù)是最好的癌癥早篩檢測路徑�！彼�補充說。

對于未來產(chǎn)品的市場推廣，張江立表示可以把Exact Science視為較成功的商業(yè)化范例。它在擁有較高技術(shù)壁壘的前提下，和醫(yī)院、大型藥企輝瑞和保險公司合作，其中被納入醫(yī)保是它的一大優(yōu)勢。鹍遠也將加快推進產(chǎn)品的注冊進程，并且希望將來能夠進入醫(yī)保體系，從而真正體現(xiàn)癌癥早篩的衛(wèi)生經(jīng)濟學優(yōu)勢，實現(xiàn)防癌于未然。

器官溯源是多癌早篩的技術(shù)瓶頸

國內(nèi)外已有大批企業(yè)擠進單癌早篩的賽道，比如腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等。在激烈的市場競爭中，如何建立更高的技術(shù)壁壘？有人已經(jīng)找到了占領(lǐng)下一個山頭的制高點——多癌早篩。

在采訪中，鹍遠基因CEO張江立提到，目前國際上更多的是用“多癌早篩”這個說法，代替“泛癌早篩”。大家聽到泛癌，容易誤會是能把所有的癌癥都查出來，事實上現(xiàn)在大家說的泛癌其實都是多癌，只是大家都努力在擴大適用的癌癥類型。

實際上，癌癥早篩從單癌到多癌并非是簡單的技術(shù)疊加。按照張江立的說法，器官溯源是進階到多癌早篩的關(guān)鍵難點。他將多癌早篩的原創(chuàng)技術(shù)研發(fā)類比于新藥研發(fā)：第一步先找biomarker（生物標記物）類比于找靶點，第二步是檢測biomarker類比于開發(fā)針對靶點的藥物。

在找“靶點”階段，目前Grail運用的是全基因組DNA甲基化測序（WGBS），這是甲基化癌癥早篩研發(fā)中會用到的經(jīng)典技術(shù)。它能全面檢測人體約500多萬個甲基化位點，但成本相對較高。另外一個常用的篩選生物標記物的是甲基化芯片，比如Illumina的510k（檢測51萬個甲基化位點）甲基化芯片，國內(nèi)不少同行企業(yè)是應用這個芯片進行產(chǎn)品開發(fā)的“這個芯片技術(shù)相對成熟，但是它僅檢測到了約10％的甲基化位點，很容易漏掉相關(guān)的腫瘤特異性甲基化biomarker。篩子的眼太大，漏掉太多�！睆埥�立說。

因此，在多癌早篩領(lǐng)域的找“靶點”階段，其瓶頸就是如何在保證準確率和覆蓋度的基礎上，降低檢測成本。鹍遠基因找到了一個相對優(yōu)化的方案——MONOD技術(shù)平臺，據(jù)張江立介紹，它相當于簡化版的WGBS，是基于NGS技術(shù)的準全基因DNA甲基化特征標志物篩選方法，能夠覆蓋約400萬個甲基化位點，占據(jù)人體總數(shù)85％的cpG島。但它的成本遠低于WGBS，與甲基化芯片的成本接近。

在檢測靶點的第二階段，器官溯源的準確性成了關(guān)鍵。以鹍遠基因的TLS隊列研究為例，劉蕊博士曾表示，PanSeer分析通過層層質(zhì)控篩選，最終綜合評估477個基因組區(qū)域的10，613個CpG位點，高深度測序，單分子標記去除雜音，從而獲得較高的分析準確性。

此外，和單癌早篩相比，多癌早篩需要更多的樣本做臨床試驗來驗證。“更小眾的癌癥，因為樣本量太少缺乏統(tǒng)計學意義，因此其研發(fā)和驗證難度更大�！睆埥�立表示。

對于未來的科研規(guī)劃，張江立透露鹍遠基因?qū)�擴大多癌早篩的樣本研究。“我們想擴大到10種癌癥以上，今年下半年會開始做這方面的研究�！�

張江立告訴億歐大健康，過去幾年鹍遠基因?qū)W到了兩個重要的經(jīng)驗。一是要解決臨床需求，二是要考慮價格和成本�！拔覀兛茖W家比較多，一開始大家都比較追求（科研）完美，但我們是要做商業(yè)化的，就要推出解決臨床痛點的性價比高的產(chǎn)品�！�

未來，研發(fā)能力、臨床試驗數(shù)據(jù)和銷售渠道將成為癌癥早篩玩家們的致勝要素。隨著越來越多技術(shù)過硬、產(chǎn)品性價比高的企業(yè)涌現(xiàn)，及早發(fā)并干預癌癥的惡化，或在與死神的賽跑中提前取得勝利。

就如約翰霍普金斯大學著名癌癥遺傳學家 Bert Vogelstein 所說：“戰(zhàn)勝晚期癌癥最好的方法是阻止其發(fā)生，未來，當癌癥和死于癌癥變得不那么常見的時候，很多原因?qū)⑹怯捎谠缙诎l(fā)現(xiàn)，而不是因為我們可以治愈一個布滿腫瘤的身體。”

作者： 秘叢叢 來源：億歐