“基因電路工”一兮生物:打開百億級(jí)國(guó)產(chǎn)HMO市場(chǎng)
不再是簡(jiǎn)單地復(fù)刻細(xì)胞內(nèi)固有功能的重現(xiàn)和輕度改造,合成生物學(xué)為研究者們提供了一雙可以隨意操控基因的魔術(shù)手。
上世紀(jì)七十年代,基因工程技術(shù)被提出,它使得“外源性”核酸可以在指定宿主細(xì)胞內(nèi)安家落戶,使之按照人們的意愿穩(wěn)定遺傳,表達(dá)出新產(chǎn)物或表現(xiàn)出新性狀。
如果說基因工程技術(shù)是打開了宿主細(xì)胞的表達(dá)能力,那么合成生物學(xué)則是在此基礎(chǔ)之上,通過建立并改造宿主細(xì)胞的“基因電路”,人工干預(yù)宿主細(xì)胞的合成能力,實(shí)現(xiàn)外源性核酸在宿主細(xì)胞內(nèi)的可控表達(dá)。
基因電路的建立和改造點(diǎn)亮了合成生物學(xué)模塊化調(diào)控的技能點(diǎn),為其在復(fù)雜生物分子的高產(chǎn)高效合成和產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)打下技術(shù)基石。
一兮生物誕生于2019年,是一家專注于合成生物學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)和產(chǎn)品提供方。一兮生物從自然存在的生命過程——病毒、細(xì)菌、真核生物等獲取靈感,利用合成生物學(xué)技術(shù)去設(shè)計(jì)并構(gòu)建自然界中沒有或尚未發(fā)現(xiàn)的模塊化基因電路,從調(diào)控天然藥物食品原料和診斷治療藥物的合成,實(shí)現(xiàn)高效率、高產(chǎn)率的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
一兮生物“野兔”團(tuán)隊(duì)靈活出擊
一兮生物創(chuàng)始人劉振云在北大的未名湖畔度過了自己的本科和博士生涯,從博士期間的mRNA甲基化研究開始接觸基因調(diào)控的原理研究,到企業(yè)從事基因調(diào)控的應(yīng)用研究,涉獵了CAR-T細(xì)胞治療和溶瘤病毒基因改造,操控多個(gè)基因的時(shí)空調(diào)控,最優(yōu)化抗腫瘤效應(yīng)。
做實(shí)事是劉振云創(chuàng)立一兮生物的初心,也是他從基礎(chǔ)性研究轉(zhuǎn)向應(yīng)用研究的出發(fā)點(diǎn)。
一兮生物在腫瘤相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)母乳中人乳寡糖(以下簡(jiǎn)稱“HMO”)有可能使得癌癥患者能夠緩解化療后引發(fā)的免疫抑制感染,進(jìn)一步的調(diào)查研究為他揭開了HMO的全球市場(chǎng)現(xiàn)狀。
我國(guó)目前面臨著HMO進(jìn)口依賴的局面,全球僅有來自德國(guó)、荷蘭、丹麥和美國(guó)等四個(gè)國(guó)家的五個(gè)供應(yīng)商,科研用HMO高達(dá)500元/克,而中國(guó)每年HMO需求量將超過14600噸,中國(guó)HMO市場(chǎng)達(dá)到300-600億元人民幣。
劉振云迅速組建了一個(gè)小而精的核心團(tuán)隊(duì),堅(jiān)持技術(shù)才是核心競(jìng)爭(zhēng)力的原則,組建的核心成員里超過一半都是研發(fā)崗位。他將其稱為“野兔”團(tuán)隊(duì),盡管無法和強(qiáng)壯的獅子老虎比力量,但是其野外生存能力大大超過大型動(dòng)物。
一兮生物“野兔”團(tuán)隊(duì)堅(jiān)持以弱勝?gòu)?qiáng)的精神,同時(shí)具備了速度意識(shí)、危機(jī)意識(shí)和靈活意識(shí),隨時(shí)快速應(yīng)對(duì)各種挑戰(zhàn)和機(jī)遇。初具規(guī)模的HMO產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)就是一兮生物“野兔”團(tuán)隊(duì)實(shí)力的最好證明。
僅成立一年,一兮生物成功搭建國(guó)內(nèi)首個(gè)基于模塊化底層技術(shù)的基因修飾菌株平臺(tái),布局醫(yī)藥(生物治療、基因治療、藥物原料)和生物活性物質(zhì)的生物合成。一兮生物已通過基因修飾菌株平臺(tái)已成功實(shí)現(xiàn)HMO中主要成分——2-FL的生物合成。
模塊化合成生物學(xué),多領(lǐng)域超廣應(yīng)用
面對(duì)復(fù)雜生物分子的合成,傳統(tǒng)化學(xué)合成的方法往往有污染大、同分異構(gòu)體、差向異構(gòu)體去除難度大、成本高等問題。生物合成為復(fù)雜生物分子提供新的合成途徑,以其效率高、污染小等優(yōu)點(diǎn)占據(jù)產(chǎn)業(yè)化制高點(diǎn)。
然而簡(jiǎn)單的生物合成也面臨著諸多挑戰(zhàn)。例如天然化合物的農(nóng)耕種植,人力資源和時(shí)間成本耗費(fèi)巨大;野生菌株的生物發(fā)酵,菌株缺乏高效酶合成及代謝途徑,得率低,抗逆性差。
一兮生物GMM平臺(tái)原理示意圖
一兮生物從合成生物學(xué)出發(fā),聯(lián)合高通量測(cè)學(xué)技術(shù)、基因組學(xué)、基因編輯技術(shù)和代謝工程學(xué),搭建基因修飾菌株平臺(tái)(以下簡(jiǎn)稱“GMM平臺(tái)”),實(shí)現(xiàn)生物合成途徑和菌株的優(yōu)化及其產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
簡(jiǎn)單來講,我們利用微生物作為外源性生物活性物質(zhì)合成的場(chǎng)所時(shí),需要平衡目標(biāo)分子的大量合成和微生物本體的存活狀態(tài),才能實(shí)現(xiàn)健康微生物長(zhǎng)效存活和目標(biāo)分子的高產(chǎn)率輸出。
一兮生物搭建的GMM平臺(tái),將微生物本體的合成和代謝途徑中的各個(gè)關(guān)鍵性酶作為基因電路元件,設(shè)計(jì)并建造專屬于微生物的基因電路圖,通過基因工程的手段調(diào)節(jié)各個(gè)酶元件的正向強(qiáng)度(表達(dá)增強(qiáng))和負(fù)向強(qiáng)度(表達(dá)抑制),在保證微生物的健康繁殖狀態(tài)的前提條件下,提高目標(biāo)分子的產(chǎn)率,降低合成成本。
以HMO合成為例,底盤菌株經(jīng)過初步篩選,將進(jìn)行基因電路的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和優(yōu)化的數(shù)個(gè)循環(huán),再經(jīng)過碳源的篩選去降低成本,最后輸出最優(yōu)的生產(chǎn)用菌株。
此外,這樣的基因電路圖一旦生成,構(gòu)建的模塊化元件具有極高的可操控性,類似于常用的乳糖操縱子一樣。它的正向和負(fù)向調(diào)控可以延伸應(yīng)用到其他目標(biāo)分子的生物合成中,使得GMM平臺(tái)具有極高的應(yīng)用靈活性,擴(kuò)展了平臺(tái)的應(yīng)用場(chǎng)景。
一兮生物從HMO生物合成出發(fā),瞄準(zhǔn)生物活性物質(zhì)合成、工業(yè)酶合成、疾病診斷和疾病治療四大應(yīng)用場(chǎng)景,擴(kuò)大市場(chǎng)占有。
目前一兮生物已經(jīng)開設(shè)五條產(chǎn)品技術(shù)管線,其中2-FL作為HMO中最重要的兩種分子之一,已經(jīng)完成了設(shè)計(jì)分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,進(jìn)入到交付與生產(chǎn)階段。未來,一兮生物將瞄準(zhǔn)溶瘤病毒設(shè)計(jì)生產(chǎn)領(lǐng)域,將刻畫并優(yōu)化病毒載體的基因電路圖,設(shè)計(jì)腫瘤微環(huán)境刺激響應(yīng)型的“智能”溶瘤病毒,為腫瘤治療提供新方法。
一兮生物產(chǎn)品管線
專利技術(shù)申報(bào)、大廠合作同步推進(jìn)
專利技術(shù)申報(bào)是一兮生物建立行業(yè)技術(shù)壁壘的重要手段之一,劉振云表示公司目前正在進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)的布局,已經(jīng)提交了4項(xiàng)專利申請(qǐng),還有若干項(xiàng)專利正在申請(qǐng)材料準(zhǔn)備階段。
在中國(guó),國(guó)家食品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中心在2016年就經(jīng)發(fā)布HMO商業(yè)化生產(chǎn)的征求意見稿,截止到目前為止還尚未有企業(yè)提交生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。但是在西方發(fā)達(dá)國(guó)家,2-FL是目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)的HMO成分,一兮生物選擇以2-FL作為首例推出的產(chǎn)品,在出口貿(mào)易上具有很高的市場(chǎng)應(yīng)用前景。
因此,未來一兮生物將積極與行業(yè)內(nèi)大型企業(yè)進(jìn)行合作,通過技術(shù)許可或研發(fā)訂單等模式進(jìn)行合作,推進(jìn)HMO在中國(guó)的商業(yè)化生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí),一兮生物也將與行業(yè)內(nèi)的發(fā)酵企業(yè)、食品添加劑企業(yè)和乳制品相關(guān)企業(yè)等進(jìn)行密切合作,為HMO生產(chǎn)菌株的產(chǎn)業(yè)化鋪路,共同推進(jìn)HMO的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
作者:唐巧
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