君實生物無疑在最不合適的時候,受到了來自各方的密切關(guān)注,可能會影響到公司藥品拓益進入的醫(yī)保談判。

雷達財經(jīng)出品 文|張凱旌 編|深海

11月12日,有自媒體發(fā)布文章,《江湖就是人情世故》,文章稱,君實生物的研發(fā)團隊是一個大專生多過博士,一大半都是本科畢業(yè)的團隊,而領(lǐng)導這支團隊和這家公司的,是一對沒有任何生物學科背景的父子。

文章還指出,君實生物研發(fā)的首個國產(chǎn)PD-1抗體藥物特瑞普利單抗注射液(拓益)在不良反應(yīng)發(fā)生率為97．7%的情況下有條件批準上市,并提及特瑞普利背后君實生物與禮來制藥的合作問題。
當晚,君實生物即收到上交所問詢函,后者針對公眾號文章內(nèi)容連發(fā)四問,要求君實解答有關(guān)產(chǎn)品安全性、公司營收構(gòu)成、與禮來制藥的合作、研發(fā)人員具體構(gòu)成等在內(nèi)的多個問題。

11月13日早,君實生物發(fā)布澄清公告,稱相關(guān)媒體文章的報道內(nèi)容全面失實,并對拓益的安全數(shù)據(jù)及JS016的研發(fā)進展給予回應(yīng)。公司方面表示,將保留通過法律手段追責的權(quán)利。

對于此事件中出現(xiàn)的爭議,醫(yī)藥行業(yè)專業(yè)咨詢機構(gòu)——北京鼎臣管理咨詢創(chuàng)始人史立臣向雷達財經(jīng)表示,針對不良率、審批速度、研發(fā)團隊去爭論意義不大,不過拓益的"有條件上市"確實有可能對近期的醫(yī)保談判造成影響。

拇指醫(yī)生認為,在當下的醫(yī)藥市場環(huán)境里,“進沒進醫(yī)�！笔强梢詻Q定一家企業(yè)生死存亡的,尤其對于君實生物這樣只有一個上市產(chǎn)品的企業(yè)來說。而本月或者下個月,國家醫(yī)保局的醫(yī)保準入價格談判就要開始。君實生物無疑在最不合適的時候,受到了來自各方的密切關(guān)注,可能會影響公司的拓益的醫(yī)保談判。

雷達財經(jīng)注意到,2015年至今年前三季度,君實生物合計虧損額30億元,如果唯一一款產(chǎn)品拓益在醫(yī)保談判中失利,將加大公司虧損幅度。

被指研發(fā)團隊大專生多過博士生,上交所四問君實生物

"老爹是個酒商,兒子是證券基金經(jīng)理,但兩人不僅能把一眾科學家緊密地團結(jié)在周圍,還能開全球先河,把默沙東、安進一眾巨頭甩在身后,研發(fā)能力確實強悍。"上述自媒體文章中提及。
那么在"獸爺"看來,君實生物都做了些什么呢?

公司生產(chǎn)的"抗癌神藥"的拓益牌特瑞普利單抗注射液是國內(nèi)首個獲批上市的PD-1單抗藥物,首個適應(yīng)癥為既往標準治療失敗后的局部進展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療。

文章中提到,據(jù)《美國醫(yī)學會雜志·內(nèi)科學卷》調(diào)查數(shù)據(jù),開發(fā)一款抗癌新藥平均需要7．3年和6．5億美元。但君實生物用不超過12億人民幣和不到一年的時間獲得了PD-1臨床試驗的審批,并在既沒有完成肝損害患者試驗、也沒有完成腎損害患者試驗,且"所有不良反應(yīng)發(fā)生率"為97．7%,有15．6%的患者因為不良反應(yīng)而永久停藥的情況下,"專家們考慮到臨床的需求,有條件的批準了拓益的上市"。

其次是今年3月君實開始研發(fā)的新冠病毒抗體藥品JS016。

文章稱,這款藥在臨床實驗沒開始的情況下,被美國禮來制藥報價1000萬美元加7500萬美元君實港股股票買走了中國區(qū)外的獨家研發(fā)、生產(chǎn)、銷售權(quán)。禮來在美國開展了兩批新冠抗體臨床實驗,其中包含JS016的那一批連用藥緊急申請都未提交就宣布停止了。但在國內(nèi),JS016從宣布開展合作研發(fā)到走向臨床僅用時78天。

第三是君實生物的財務(wù)狀況。"盡管年年虧損,但從2013年到2018年年底,但公司在新三板和港股市場已經(jīng)融資超過了50億元。雖然君實生物賺不到錢,但這并不妨礙他們7月中旬登陸科創(chuàng)板,市值一度超過1500億。"

對以上三點,上交所問詢函中均有所體現(xiàn)。針對特瑞普利單克隆抗體注射液(拓益),上交所要求君實生物披露"所有不良發(fā)生率"的具體含義和該產(chǎn)品臨床實驗的進展、安全性和有效性;針對JS016,君實生物需要回復與禮來制藥的交易安排是否符合商業(yè)邏輯及該產(chǎn)品境外臨床實驗的具體情況。

此外,君實生物2020年1-9月營收同比大幅增長91．84%的原因、研發(fā)團隊的具體構(gòu)成也需公司在后續(xù)公告中披露。

君實生物全盤否認,研發(fā)人員中本科及以上學歷近九成

在11月13日發(fā)布的澄清公告中,君實生物列出了拓益和同類產(chǎn)品在獲批適應(yīng)癥(均為有條件批準)的安全性資料對比。

公告中從已公布的藥品說明書中截取的資料顯示,拓益、信達生物的信迪利單抗和恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗,三者"所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率"分別為97．7%、99%和100%,三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為28．9%、33．3%和26．7%。

不過,君實生物也注明,由于各公司臨床試驗是在不同腫瘤患者人群和不同條件下進行的,不同臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接比較。此外基于單臂單藥的匯總安全性數(shù)據(jù)會受到混雜因素影響,因此也不能直接比較。

從公司列出的拓益和國際藥企進口PD-1資料的對比數(shù)據(jù)來看,拓益在客觀響應(yīng)率、疾病控制率、中位數(shù)總生存期和12個月總生存率四個指標上均大于進口PD-1。

君實生物解釋道,拓益在進行新藥申請時,屬于針對治療嚴重疾病或降低疾病進展至更嚴重程度且具有未被滿足臨床需求的藥品,符合有條件批準的相關(guān)條件。

另外,君實生物還表示,美國禮來制藥停止的臨床試驗是一項在COVID-19患者中開展的評估評估LY-CoV555聯(lián)合標準治療(瑞德西韋)對比安慰劑聯(lián)合標準治療(瑞德西韋)的III期臨床試驗,不涉及JS016。

"JS016已順利完成中國、美國2項健康受試者I期研究。國內(nèi)評價JS016初步臨床療效和安全性的研究仍按原計劃進行,JS016同時正在美國開展另一項由禮來制藥發(fā)起的聯(lián)合LY-CoV555的II期研究。"

李寧還表示,站在公司的角度,公司同禮來簽署的協(xié)議處于正常進行中,總的合作方向沒有變化。

對于研發(fā)團隊等問題,11月14日,君實生物發(fā)布公告稱, 截至2020年11月12日,公司全體員工中,本科及以上學歷的員工數(shù)量為1630人,占員工總?cè)藬?shù)的70．08%,其中博士45人,碩士370人。公司2017年末、2018年末、2019年末、截至2020年6月30日及截至2020年11月12日,公司研發(fā)人員數(shù)量分別為101人、159人、415人、526人及620人,占員工總?cè)藬?shù)比例分別為32．48%、26．50% 、29．20%、28．05%及26．66%。研發(fā)人員數(shù)量呈顯著增長趨勢,目前已較2017年末增長513．86%。

君實生物稱,截至2020年11月12日,公司研發(fā)人員擁有本科及碩士學歷的研發(fā)人員占研發(fā)人員總數(shù)量的88．23%,他們扎根于公司實驗室、臨床開發(fā)、質(zhì)量管理等重要研發(fā)部門,構(gòu)成了研發(fā)團隊的中堅力量。博士學歷的研發(fā)人員主要擔任公司各研發(fā)團隊的核心骨干,是公司各項研發(fā)工作中的領(lǐng)軍人才,發(fā)揮著重要的引領(lǐng)作用。

雷達財經(jīng)梳理發(fā)現(xiàn),君實生物的控股股東與實控人熊鳳祥、熊俊父子的確無生物醫(yī)藥背景。但君實生物CEO李寧及其高管團隊大多具有海外留學及跨國藥企工作背景,如公司副總經(jīng)理姚盛師從"PD-1之父"華人科學家陳列平,而陳列平本人也在君實生物任職獨立非執(zhí)行董事職務(wù)。

五年多虧損超30億,拓益成為營收主力

不久前,君實生物剛剛披露了2020年三季報,其中顯示,公司2020年前三季度營收10．11億元,同比增長91．78%,歸母凈利潤虧損11．16億元,研發(fā)費用達到12．

事實上,公司自成立以來,一直處于燒錢狀態(tài)。2015年至今年前三季度,公司分別虧損0．58億元、1．35億元、3．17億元、7．23億元、7．47億元和11．16億元,合計虧損達30．96億元。

目前,拓益構(gòu)成了公司的營收助力。而"單產(chǎn)品"即為前文所述的拓益。拓益2018年獲批有條件上市,并于2019年2月正式開始銷售。2020年半年報顯示,公司報告期內(nèi)實現(xiàn)營收5．75億元,同比增長85．88%,其中核心產(chǎn)品特瑞普利單抗的銷售收入為4．26億元,占總營收的74．09%。

營收嚴重依賴拓益的同時,這款"抗癌神藥"本身也存在一定隱患。拓益上市時所針對的適應(yīng)癥為既往標準治療失敗后的局部進展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。有資料顯示,2019年全國新發(fā)黑色素瘤病人中拓益適應(yīng)癥范圍內(nèi)的患者僅為2400人。

而國際指南中主要涉及的皮膚黑色素瘤多發(fā)于西方諸國,我國病例以肢端黑色素瘤和粘膜黑色素瘤為主。2019年,北京大學腫瘤醫(yī)院教授郭軍曾在美國臨床腫瘤協(xié)會年會(ASCO)黑色素瘤專場上表示,對于黏膜黑色素瘤,尚看不出PD-1抑制劑較之化療有顯著優(yōu)勢。

從市場情況上來看,目前國內(nèi)通過注冊審批的PD-1單抗藥物一共有六家,直接競爭對象是其它三大國產(chǎn)品牌:信達、恒瑞與百濟神州。

信達、恒瑞的PD-1單抗分別于2019年2月和5月上市,僅從今年的半年報來看,信達通過PD-1單抗獲得的銷售收入分別為9．21億元,是君實的一倍還多。

而在2019年和2020年一季度,PD-1單抗為君實生物帶來的收入為7．75億元和1．72億元,信達生物則為10．16億元和4億元,恒瑞方面并沒有公布卡瑞利珠單抗的單獨營收,但業(yè)內(nèi)估計其銷售額過10億元。

君實生物顯然也意識到了這點,公司官網(wǎng)顯示,其正為拓益申請更多適應(yīng)癥,包括鼻咽癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、食管癌、肝細胞癌等。

專家:抓不良率意義不大,或影響拓益進醫(yī)保

據(jù)拇指醫(yī)生介紹,拓益銷售低于信達PD-1單抗的重要原因是,2019年的醫(yī)保談判中,信達在醫(yī)保談判中報出的年費用是10．23萬元,入選中標。君實因為報價10．8萬元,而沒有中標。

拇指醫(yī)生稱,君實生物在一年前和醫(yī)保局價格“談崩”,其實并不明智。因為按照規(guī)則,今后其他企業(yè)的PD-1想要進入醫(yī)保,將參照目前10．23萬元的年費用,只能更低,不能加高。

事后,有業(yè)內(nèi)知情者說:君實當時報出的價格是10．8萬元左右,這已經(jīng)是他們能接受的最低價。

值得一提的是,2020年國家醫(yī)保目錄調(diào)整在即,除已于去年進入國家醫(yī)藥名單的信達生物信迪利單抗外,外企的"K藥"、"O藥"、君實的特瑞普利單抗、恒瑞的卡瑞珠利單抗和百濟神州的替雷利珠單抗均將參與到醫(yī)保談判中。

針對與君實生物澄清公告相關(guān)的一些疑問,史立臣向雷達財經(jīng)提出了自己的看法。

獸爺和君實生物的公告中,都提到了"所有不良反應(yīng)發(fā)生率"指標,在史立臣看來,針對這個指標進行深究的意義不大。

"不良反應(yīng)分為一到五級,一二級是輕度的,一般問題都不大,三級的時候就需要停藥了,到四五級會涉及到生命危險,才不能使用。這個一定要分開來看,因為不只是抗癌藥物,很多藥品都有副作用,只不過有的比較輕,針對患者體質(zhì)、病情不同,有的會達到三級甚至四級,但是這種幾率非常小。"

史立臣認為,評估一個藥,平時說的安全性、有效性其實都是泛概念,具體而言不同的節(jié)點都有很多關(guān)鍵的臨床數(shù)據(jù)支撐。藥監(jiān)局的審批通過,證明其確認藥品數(shù)據(jù)在合理范圍內(nèi),這就說明藥品的上市是沒問題的。

而討論審批速度和研發(fā)團隊的學歷問題也存在一定爭議。

"單純論速度的話,恒瑞的抗癌藥比君實還快,其他藥品還有更快上市的。學歷這塊,一般在研發(fā)時,領(lǐng)頭人作為主體,研發(fā)整體的核心思路和研究關(guān)鍵點的把控都是由團隊的核心人物來確定。關(guān)鍵在于做出的數(shù)據(jù)能否獲得藥監(jiān)局評審專家組的認可,速度再快,學歷再高,不經(jīng)過認可就沒有意義。"

"不盈利在這類企業(yè)里也比較正常,很多項目都是。一些企業(yè)做了很多年研發(fā),但藥品一直沒上市,就始終在社會上融資。"

值得注意的是,史立臣還指出,君實特瑞普利單抗的"有條件上市",可能會對近期的醫(yī)保談判產(chǎn)生一定影響。

"關(guān)鍵問題在于君實PD-1是有條件上市,說明關(guān)于這款藥品有很多臨床數(shù)據(jù)沒做完,產(chǎn)品還不成熟,后期需要補充去做。上市后這些需要補充、審批的關(guān)鍵數(shù)據(jù)是否如期如實做完了?還是正在做,做到什么程度了?"

為何一款還不成熟的藥品能夠成功上市呢?"因為是市場急需的產(chǎn)品,尤其是首次研發(fā)的產(chǎn)品就可能出現(xiàn)這種情況。上海綠谷制藥治療輕至中度阿爾茨海默癥的GV-971也是有條件上市。但有條件上市和無限制使用并不能劃等號,有條件上市按理說應(yīng)該是有條件使用,而不是整個市場到處都賣。"

史立臣稱,君實在國內(nèi)的競爭對手都不是有條件上市的,這會讓公司在近期的醫(yī)保價格談判中身處劣勢,數(shù)據(jù)全的企業(yè)總是比不全的企業(yè)占據(jù)一定優(yōu)勢。

拇指醫(yī)生表示,本月或者下個月,國家醫(yī)保局的醫(yī)保準入價格談判就要開始。君實生物無疑在最不合適的時候,受到了來自各方的密切關(guān)注,可能會影響到公司藥品拓益進入的醫(yī)保談判。